Cellreceptorer. Intracellulära receptorer och transkriptionsreglering

Denna receptor. Inuti kroppen är det vanligtvis ett hormon eller signalsubstans eller deras konstgjorda substitut som används som droger och gifter (agonister). Vissa ligander blockerar tvärtom receptorer (antagonister). När det kommer till sinnena är ligander ämnen som verkar på lukt- eller smakreceptorerna. Dessutom reagerar visuella receptorer på ljus, och i hörsel- och beröringsorganen är receptorer känsliga för mekaniskt tryck orsakat av luftvibrationer och andra influenser.

Receptorklasser

Cellulära receptorer kan delas in i två huvudklasser - membranreceptorer och intracellulära receptorer.

Membranreceptorer

Mycket ofta har proteiner hydrofoba regioner som interagerar med lipider och hydrofila regioner som är på ytan av cellmembranet, i kontakt med cellens vattenhaltiga innehåll. De flesta membranreceptorer är just sådana transmembranproteiner.

Många av membranreceptorproteinerna är associerade med kolhydratkedjor, det vill säga de är glykoproteiner. På deras fria ytor finns oligosackaridkedjor (glykosylgrupper), liknande antenner. Sådana kedjor, som består av flera monosackaridrester, har en mängd olika former, vilket förklaras av mångfalden av bindningar mellan monosackaridrester och förekomsten av a- och β-isomerer.

Funktionen för "antenner" är att känna igen externa signaler. Igenkänningsregionerna för två närliggande celler kan ge celladhesion genom att binda till varandra. Detta gör att cellerna kan orientera sig och skapa vävnader under differentieringsprocessen. Igenkänningsställen finns också i vissa molekyler som är i lösning, vilket gör att de selektivt tas upp av celler som har komplementära igenkänningsställen (till exempel tas LDL upp av LDL-receptorer).

De två huvudklasserna av membranreceptorer är metabotropa receptorer och jonotropa receptorer.

Jonotropa receptorer är membrankanaler som öppnas eller stänger vid bindning till en ligand. De resulterande jonströmmarna orsakar förändringar i den transmembrana potentialskillnaden och, som ett resultat, cellexcitabilitet, och ändrar även intracellulära jonkoncentrationer, vilket sekundärt kan leda till aktivering av intracellulära mediatorsystem. En av de mest studerade jonotropa receptorerna är den n-kolinerga receptorn.

Struktur av ett G-protein som består av tre typer av enheter (heterotrimeriska) - αt/αi (blå), β (röd) och γ (grön)

Metabotropa receptorer är associerade med system av intracellulära budbärare. Förändringar i deras konformation vid bindning till en ligand leder till lanseringen av en kaskad av biokemiska reaktioner och, i slutändan, en förändring i cellens funktionella tillstånd. Huvudtyper av membranreceptorer:

Heterotrimera G-proteinkopplade receptorer (t.ex. vasopressinreceptor).
Receptorer med inneboende tyrosinkinasaktivitet (till exempel insulinreceptor eller epidermal tillväxtfaktorreceptor).

G-proteinkopplade receptorer är transmembranproteiner med 7 transmembrandomäner, en extracellulär N-terminal och en intracellulär C-terminal. Ligandbindningsstället är beläget på de extracellulära slingorna, G-proteinbindningsdomänen är belägen nära C-terminalen i cytoplasman.

Aktivering av receptorn gör att dess α-subenhet dissocierar från βγ-subenhetskomplexet och därmed aktiveras. Efter detta aktiverar den antingen eller, tvärtom, det enzym som producerar andra budbärare.

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet fosforylerar efterföljande intracellulära proteiner, ofta även proteinkinaser, och överför på så sätt en signal in i cellen. Strukturellt är dessa transmembranproteiner med en membrandomän. Typiskt homodimerer är subenheterna länkade av disulfidbryggor.

Intracellulära receptorer

Intracellulära receptorer är typiskt transkriptionsfaktorer (t.ex. glukokortikoidreceptorer) eller proteiner som interagerar med transkriptionsfaktorer. De flesta intracellulära receptorer binder till ligander i cytoplasman, blir aktiva, transporteras tillsammans med liganden in i cellkärnan, där de binder till DNA och antingen inducerar eller undertrycker uttrycket av en viss gen eller grupp av gener.
Kväveoxid (NO) har en speciell verkningsmekanism. Genom att penetrera genom membranet binder detta hormon till lösligt (cytosoliskt) guanylatcyklas, som är både en kväveoxidreceptor och ett enzym som syntetiserar den andra budbäraren, cGMP.

Grundläggande system för intracellulär hormonell signalöverföring

Adenylatcyklassystem

Den centrala delen av adenylatcyklassystemet är enzymet adenylatcyklas, som katalyserar omvandlingen av ATP till cAMP. Detta enzym kan antingen stimuleras av G s-proteinet (från engelskans stimulerande) eller hämmas av Gi-proteinet (från engelskans hämmande). cAMP binder sedan till ett cAMP-beroende proteinkinas, även kallat proteinkinas A, PKA. Detta leder till dess aktivering och efterföljande fosforylering av effektorproteiner som utför en viss fysiologisk roll i cellen.

Fosfolipas-kalcium-systemet

Gq-proteiner aktiverar enzymet fosfolipas C, som klyver PIP2 (membranfosfoinositol) till två molekyler: inositol-3-fosfat (IP3) och diacylglycerid. Var och en av dessa molekyler är en andra budbärare. IP3 binder vidare till sina receptorer på membranet i det endoplasmatiska retikulumet, vilket resulterar i frisättning av kalcium i cytoplasman och initiering av många cellulära reaktioner.

Guanylatcyklassystem

Den centrala molekylen i detta system är guanylatcyklas, som katalyserar omvandlingen av GTP till cGMP. cGMP modulerar aktiviteten hos ett antal enzymer och jonkanaler. Det finns flera isoformer av guanylatcyklas. En av dem aktiveras av kväveoxid NO, den andra är direkt associerad med den atriala natriuretiska faktorreceptorn.

cGMP kontrollerar vattenbyte och jontransport i njurar och tarmar, och fungerar som en avslappningssignal i hjärtmuskeln.

Receptorfarmakologi

Som regel kan receptorer binda inte bara till de huvudsakliga endogena liganderna utan också till andra strukturellt liknande molekyler. Detta faktum tillåter användningen av exogena ämnen som binder till receptorer och ändrar deras tillstånd som droger eller gifter.

Eller transmembranjonströmmar.

Ett ämne som specifikt binder till en receptor kallas en ligand för den receptorn. Inuti kroppen är det vanligtvis ett hormon eller signalsubstans eller deras konstgjorda substitut som används som droger och gifter (agonister). Vissa ligander blockerar tvärtom receptorer (antagonister). När det kommer till sinnena är ligander ämnen som verkar på lukt- eller smakreceptorerna. Dessutom reagerar molekylerna av visuella receptorer på ljus, och i hörsel- och beröringsorganen är receptorer känsliga för mekanisk påverkan (tryck eller sträckning) orsakad av luftvibrationer och andra stimuli. Det finns också värmekänsliga receptorproteiner och receptorproteiner som svarar på förändringar i membranpotential.

Receptorklasser

Cellulära receptorer kan delas in i två huvudklasser - membranreceptorer och intracellulära receptorer.

Membranreceptorer

Funktionen för "antenner" är att känna igen externa signaler. Igenkänningsregionerna för två närliggande celler kan ge celladhesion genom att binda till varandra. Detta tillåter celler att orientera sig och skapa vävnader under differentieringsprocessen. Igenkänningsställen finns också i vissa molekyler som är i lösning, vilket gör att de selektivt tas upp av celler som har komplementära igenkänningsställen (till exempel tas LDL upp av LDL-receptorer).

De två huvudklasserna av membranreceptorer är metabotropa receptorer och jonotropa receptorer.

Jonotropa receptorer är membrankanaler som öppnar eller stänger vid bindning till en ligand. De resulterande jonströmmarna orsakar förändringar i transmembranpotentialskillnaden och, som ett resultat, cellexcitabilitet, och förändrar även intracellulära jonkoncentrationer, vilket sekundärt kan leda till aktivering av intracellulära mediatorsystem. En av de mest studerade jonotropa receptorerna är den n-kolinerga receptorn.

Heterotrimera G-proteinkopplade receptorer (t.ex. vasopressinreceptor).
Receptorer med inneboende tyrosinkinasaktivitet (till exempel insulinreceptor eller epidermal tillväxtfaktorreceptor).

Intracellulära receptorer

Grundläggande system för intracellulär hormonell signalöverföring

Adenylatcyklassystem

Fosfolipas-kalcium-systemet

Guanylatcyklassystem

cGMP kontrollerar vattenbyte och jontransport i njurar och tarmar, och fungerar som en avslappningssignal i hjärtmuskeln.

Receptorfarmakologi

Till exempel, receptorer för endorfiner, neuropeptider som spelar en viktig roll i moduleringen av smärta och känslomässigt tillstånd, binder också till läkemedel från morfingruppen. En receptor kan ha, förutom huvudstället, eller "stället" för bindning till ett hormon eller mediator som är specifik för denna receptor, även ytterligare allosteriska regulatoriska ställen till vilka andra kemiska substanser binder, vilket modulerar (ändrar) receptorns svar på huvuddelen. hormonell signal - förstärker eller försvagar den, eller ersätter huvudsignalen. Ett klassiskt exempel på en sådan receptor med flera bindningsställen för olika substanser är gamma-aminosmörsyrasubtyp A (GABA)-receptorn. Förutom bindningsstället för själva GABA har det också ett bindningsställe för bensodiazepiner ("bensodiazepinställe"), ett bindningsställe för barbiturater ("barbituratställe") och ett bindningsställe för neurosteroider såsom allopregnenolon ("steroidställe") ”).

Många typer av receptorer kan känna igen flera olika kemiska substanser med samma bindningsställe, och beroende på den specifika fästa substansen, vara i mer än två rumsliga konfigurationer - inte bara "på" (hormon på receptorn) eller "av" (inget hormon) på receptorn) ), och även i flera mellanliggande sådana.

En substans som med 100 % sannolikhet får receptorn att byta till "100% på"-konfigurationen vid bindning till en receptor kallas en full receptoragonist. Ett ämne som med 100 % sannolikhet får en receptor att gå in i "100% rabatt"-konfigurationen när det binder till en receptor kallas en omvänd receptoragonist. Ett ämne som får en receptor att övergå till en av de mellanliggande konfigurationerna eller orsakar en förändring av receptorns tillstånd inte med 100 % sannolikhet (det vill säga att vissa receptorer, när de är bundna till detta ämne, kommer att slås på eller av, men vissa kommer inte), kallas en partiell receptoragonist. Termen agonist-antagonist används också i relation till sådana ämnen. En substans som inte ändrar receptorns tillstånd vid bindning och endast passivt förhindrar bindningen av ett hormon eller mediator till receptorn kallas en kompetitiv antagonist, eller receptorblockerare (antagonism bygger inte på att stänga av receptorn, utan på blockering bindningen av dess naturliga ligand till receptorn).

Som regel, om någon exogen substans har receptorer inuti kroppen, så har kroppen även endogena ligander för denna receptor. Till exempel är de endogena liganderna på bensodiazepinstället för GABA-receptorn, till vilka det syntetiska lugnande medlet diazepam binder, också speciella proteiner - endozepiner. Den endogena liganden av cannabinoidreceptorerna som cannabisalkaloider binder till är substansen anandamid, som produceras av kroppen från arakidonfettsyran.

Farmakodynamik är en gren inom klinisk farmakologi som studerar verkningsmekanismerna, karaktären, styrkan och varaktigheten av de farmakologiska effekterna av läkemedel som används i klinisk praxis.

Sätt att påverka läkemedel på människokroppen

De flesta läkemedel bildar, när de binder till receptorer eller andra målmolekyler, ett "läkemedelsreceptor"-komplex, som utlöser vissa fysiologiska eller biokemiska processer (eller deras kvantitativa förändringar) i människokroppen. I det här fallet talar de om läkemedlets direkta verkan. Strukturen hos ett direktverkande läkemedel liknar i regel strukturen hos en endogen mediator (däremot när ett läkemedel och en mediator interagerar med en receptor registreras ofta olika effekter).

Grupper av läkemedel

För enkelhetens skull antar vi att storleken på effekten av den endogena mediatorn som binder till receptorn är lika med en. Det finns en klassificering av droger skapade på grundval av detta antagande.

Agonister är läkemedel som binder till samma receptorer som endogena mediatorer. Agonister ger en effekt lika med en (eller större än en).

Antagonister är läkemedel som binder till samma receptorer som endogena mediatorer; har ingen effekt (i det här fallet talar de om "noll effekt").

Partiella agonister eller agonist-antagonister är läkemedel som binder till samma receptorer som endogena mediatorer. Effekten som registreras när en partiell agonist interagerar med en receptor är alltid större än noll, men mindre än en.

Alla naturliga mediatorer är agonister för sina receptorer.

Ofta noteras en indirekt effekt, som består i att ändra aktiviteten hos målmolekyler under påverkan av läkemedel (på så sätt påverkar olika metaboliska processer).

Läkemedelsmålmolekyler

Läkemedlet, genom att binda till en målmolekyl som tillhör cellen (eller lokaliserad extracellulärt), modifierar dess funktionella status, vilket leder till förstärkning, försvagning eller stabilisering av fylogenetiskt bestämda reaktioner i kroppen.

Receptorer.

- Membran (typ I-, II- och III-receptorer).

- Intracellulär (typ IV-receptorer).

Icke-receptormålmolekyler i det cytoplasmatiska membranet.

- Cytoplasmatiska jonkanaler.

- Ospecifika proteiner och lipider i det cytoplasmatiska membranet.

Immunoglobulinmålmolekyler.

Enzymer.

Oorganiska föreningar (till exempel saltsyra och metaller).

Målmolekyler har komplementaritet till endogena mediatorer och motsvarande läkemedel, som består av ett visst rumsligt arrangemang av joniska, hydrofoba, nukleofila eller elektrofila funktionella grupper. Många läkemedel (första generationens antihistaminer, tricykliska antidepressiva och några andra) kan binda till morfologiskt lika men funktionellt olika målmolekyler.

Typer av samband mellan läkemedel och målmolekyler

De svagaste bindningarna mellan läkemedlet och målmolekylen är van der Waals-bindningar orsakade av dipolinteraktioner; bestämmer oftast specificiteten för interaktionen mellan läkemedlet och målmolekylen. Hydrofoba bindningar, karakteristiska för läkemedel med en steroidstruktur, är starkare. De hydrofoba egenskaperna hos glukokortikosteroidhormoner och lipiddubbelskiktet i plasmamembranet tillåter sådana läkemedel att lätt penetrera genom de cytoplasmatiska och intracellulära membranen in i cellen och kärnan till deras receptorer. Ännu starkare vätebindningar bildas mellan väte- och syreatomerna i angränsande molekyler. Väte- och van der Waals-bindningar uppstår när det finns komplementaritet mellan läkemedlet och målmolekylerna (till exempel mellan en agonist eller antagonist och en receptor). Deras styrka är tillräcklig för bildandet av ett läkemedelsreceptorkomplex.

De starkaste bindningarna är joniska och kovalenta. Jonbindningar bildas som regel mellan metalljoner och starka syrarester (antacida) vid polarisering. När ett läkemedel och en receptor kombineras uppstår irreversibla kovalenta bindningar. antagonis-

Du har en irreversibel effekt och binder till receptorer kovalent. Bildandet av kovalenta koordinationsbindningar är av stor betydelse. Stabila kelatkomplex (till exempel en kombination av ett läkemedel och dess motgift - unitiol* med digoxin) är en enkel modell av en kovalent koordinationsbindning. När en kovalent bindning bildas är målmolekylen vanligtvis "avstängd". Detta förklarar bildandet av en ihållande farmakologisk effekt (den trombocythämmande effekten av acetylsalicylsyra är resultatet av dess irreversibla interaktion med trombocytcyklooxygenas), såväl som utvecklingen av vissa biverkningar (den ulcerogena effekten av acetylsalicylsyra är en konsekvens av bildandet av ett oupplösligt band mellan denna medicinska substans och cyklooxygenas i cellerna i magslemhinnan).

Icke-receptorplasmamembranmålmolekyler

Läkemedel som används för inhalationsanestesi är ett exempel på läkemedel som binder till icke-receptormålmolekyler i plasmamembranet. Inhalationsanestetika (halotan, enfluran*) binder ospecifikt till proteiner (jonkanaler) och lipider i plasmamembranet i centrala neuroner. Det finns en åsikt att läkemedel som ett resultat av sådan bindning stör konduktiviteten hos jonkanaler (inklusive natrium), vilket leder till en ökning av tröskeln för aktionspotentialen och en minskning av frekvensen av dess förekomst. Inandningsbedövningsmedel, i kombination med element i membranen i centrala neuroner, orsakar en reversibel förändring i deras ordnade struktur. Detta faktum bekräftas av experimentella studier: sövda djur återhämtar sig snabbt från tillståndet av allmän anestesi när de placeras i en hyperbarisk kammare, där membranstörningar återställs.

Icke-receptorplasmastrukturer (spänningsberoende natriumkanaler) fungerar också som målmolekyler för lokalanestetika. Läkemedel, genom att binda till spänningsstyrda natriumkanaler i axoner och centrala neuroner, blockerar kanalerna och stör därmed deras ledningsförmåga för natriumjoner. Som ett resultat avbryts celldepolarisering. Terapeutiska doser av lokalanestetika blockerar ledningen av perifera nerver, och toxiska mängder hämmar också centrala nervceller.

Vissa läkemedel saknar sina målmolekyler. Sådana läkemedel fungerar emellertid som substrat för många metabola reaktioner. Det finns ett koncept med "substratverkan" av droger:

de används för att kompensera för bristen på olika substrat som är nödvändiga för kroppen (till exempel aminosyror, vitaminer, vitamin-mineralkomplex och glukos).

Receptorer

Receptorer är proteinmakromolekyler eller polypeptider, ofta kopplade till polysackaridgrenar och fettsyrarester (glykoproteiner, lipoproteiner). Varje läkemedel kan jämföras med en nyckel som passar sitt eget lås – en specifik receptor för en given substans. Men bara en del av receptormolekylen, som kallas bindningsstället, representerar nyckelhålet. Läkemedlet, som ansluter till receptorn, potentierar bildandet av konformationsförändringar i den, vilket leder till funktionella förändringar i andra delar av receptormolekylen.

Ett typiskt receptoroperationsschema inkluderar fyra steg.

Bindning av ett läkemedel till en receptor belägen på cellytan (eller intracellulär).

Bildning av ett läkemedelsreceptorkomplex och följaktligen en förändring i receptorns konformation.

Överföring av en signal från läkemedelsreceptorkomplexet till cellen genom olika effektorsystem som upprepade gånger förstärker och tolkar denna signal.

Cellulärt svar (snabbt och fördröjt).

Det finns fyra farmakologiskt signifikanta typer av receptorer

Receptorer är jonkanaler.

G-proteinkopplade receptorer.

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet.

Intracellulära receptorer. Membranreceptorer

Typ I, II och III receptorer är inbäddade i plasmamembranet - transmembranproteiner i förhållande till cellmembranet. Typ IV-receptorer är lokaliserade intracellulärt - i kärnan och andra subcellulära strukturer. Dessutom isoleras immunglobulinreceptorer, som är glykoproteinmakromolekyler.

Typ I-receptorer har utseende och struktur som jonkanaler och har bindningsställen för ett specifikt läkemedel eller mediator som inducerar öppningen av jonkanalen som bildas av receptorn. En av representanterna för typ I-receptorer är den N-kolinerga receptorn, ett glykoprotein som består av fem transmembrana polypeptidsubenheter. Det finns fyra typer av subenheter - α, β, γ och δ typ. Glykoproteinet består av en subenhet vardera av β-, γ- och δ-typerna och

två a-subenheter. Transmembrana polypeptidsubenheter har formen av cylindrar som penetrerar membranet och omger en smal kanal. Varje typ av subenhet kodar för sin egen gen (generna har dock betydande homologi). Acetylkolinbindningsställen är belägna vid de "extracellulära ändarna" av α-subenheterna. När läkemedlet binder till dessa ställen observeras konformationsförändringar, vilket leder till expansion av kanalen och underlättar ledningen av natriumjoner, och följaktligen till depolarisering av cellen.

Typ I-receptorer inkluderar, förutom den N-kolinerga receptorn, även GABAA-receptorn, glycin- och glutamatreceptorer.

G-proteinkopplade receptorer (typ II) är den största gruppen av receptorer som finns i människokroppen; utföra viktiga funktioner. De flesta signalsubstanser, hormoner och läkemedel binder till typ II-receptorer. De vanligaste cellulära receptorerna av denna typ inkluderar vasopressin och angiotensin, a-adrenerga receptorer, β-adrenerga receptorer och m-kolinerga receptorer, opiat och dopamin, adenosin, histamin och många andra receptorer. Alla ovanstående receptorer är mål för läkemedel som utgör breda farmakologiska grupper.

Varje receptor av den andra typen representerar en polypeptidkedja med en N-terminal (belägen i den extracellulära miljön) och en C-terminal (lokaliserad i cytoplasman). I detta fall penetrerar receptorns polypeptidkedja cellens plasmamembran sju gånger (har sju transmembransegment). Således kan strukturen hos typ II-receptorn jämföras med en tråd som växelvis syr tyget på båda sidor sju gånger. Specificiteten för olika typ 2-receptorer beror inte bara på aminosyrasekvensen, utan också på längden och förhållandet mellan "slingorna" som sticker ut utåt och inåt cellen.

Receptorer av den andra typen bildar komplex med membran G-proteiner. G-proteiner består av tre subenheter: α, β och γ. Efter att receptorn binder till läkemedlet bildas ett läkemedelsreceptorkomplex. Sedan inträffar konformationsförändringar i receptorn. G-proteinet, genom att binda en eller två subenheter till sina "mål", aktiverar eller hämmar dem. Adenylatcyklas, fosfolipas C, jonkanaler, cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) fosfodiesteras är mål för G-proteinet. Normalt sänder och förstärker aktiverade enzymer "signalen" genom andra budbärarsystem.

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet (typ III) - receptorer för peptidhormoner som reglerar tillväxt, differentiering och

utveckling. Peptidhormoner inkluderar till exempel insulin, epidermal tillväxtfaktor, trombocyttillväxtfaktor. Typiskt aktiverar bindning av receptorn till ett hormon tyrosinproteinkinas, som representerar den cytoplasmatiska delen (domänen) av receptorn. Målet för proteinkinas är en receptor som har förmågan att autofosforylera. Varje polypeptidreceptor har ett transmembransegment (domän).

Men som studier har visat är det inte tyrosinproteinkinas, utan guanylatcyklas, som katalyserar bildningen av den andra budbäraren cGMP, som fungerar som den cytoplasmatiska domänen av den atriala natriuretiska peptidreceptorn.

Intracellulära receptorer

Intracellulära receptorer (typ IV) inkluderar receptorer för glukokortikosteroider och sköldkörtelhormoner, samt receptorer för retinoider och vitamin D. Gruppen av intracellulära receptorer inkluderar receptorer som inte är associerade med plasmamembranet, lokaliserade inuti cellkärnan (detta är den största skillnaden) .

Intracellulära receptorer är lösliga DNA-bindande proteiner som reglerar transkriptionen av vissa gener. Varje typ IV-receptor består av tre domäner - hormonbindande, central och N-terminal (den N-terminala domänen av receptormolekylen). Dessa receptorer reglerar kvalitativt och kvantitativt nivån av transkription av en viss "uppsättning" gener som är specifika för varje receptor, och orsakar även modifiering av cellens biokemiska och funktionella status och dess metaboliska processer.

Effektorreceptorsystem

Det finns olika sätt att överföra signaler som genereras under receptorernas funktion till cellen. Signalöverföringsvägen beror på typen av receptor (tabell 2-1).

De viktigaste andra budbärarna är cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), kalciumjoner, inositoltrifosfat och diacylglycerol.

Immunglobuliner (immunoglobulinreceptorer)

Med hjälp av immunglobulinreceptorer kan celler "känna igen" varandra eller antigener. Som ett resultat av interaktionen av receptorer uppstår cell-celladhesion eller cell-antigenadhesion. Receptorer av denna typ inkluderar även antikroppar som cirkulerar fritt i extracellulära vätskor och inte är associerade med cellulära strukturer. Antikroppar, som "markerar" antigener för efterföljande fagocytos, är ansvariga för utvecklingen av humoral immunitet.

Tabell 2-1. Effektorreceptorsystem

Receptortyp Exempel på receptor Signalöverföringsmetoder

Typen av immunglobuliner inkluderar receptorer som utför en "signalerande" funktion under bildandet av olika typer och faser av immunsvaret och immunminnet.

De viktigaste representanterna för receptorer av immunglobulintyp (superfamilj).

Antikroppar - immunglobuliner (Ig).

T-cellsreceptorer.

Glykoproteinerna MHC I och MHC II (Major Histocompatibility Complex- större histokompatibilitetskomplex).

Celladhesionsglykoproteiner (t.ex. CD2, CD4 och CD8).

Vissa polypeptidkedjor av CD3-komplexet associerade med T-cellsreceptorer.

Fc-receptorer lokaliserade på olika typer av leukocyter (lymfocyter, makrofager, neutrofiler).

Den funktionella och morfologiska isoleringen av immunglobulinreceptorer tillåter oss att särskilja dem i en separat typ.

Enzymer

Många läkemedel, när de binds till enzymer, hämmar eller aktiverar dem reversibelt eller irreversibelt. Således förstärker antikolinesterasläkemedel effekten av acetylkolin genom att blockera enzymet som bryter ner det, acetylkolinesteras. Kolsyraanhydrashämmare är en grupp diuretika som indirekt (under påverkan av kolsyraanhydras) minskar reabsorptionen av natriumjoner i de proximala tubuli. NSAID är cyklooxygenashämmare. Emellertid blockerar acetylsalicylsyra, till skillnad från andra NSAID, irreversibelt cyklooxygenas genom att acetylera serin (aminosyra) rester i enzymmolekylen. Det finns två generationer av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). MAO-hämmare är läkemedel som tillhör gruppen antidepressiva. Första generationens MAO-hämmare (till exempel fenelzin och isokarboxazid) blockerar irreversibelt enzymet som oxiderar monoaminer som noradrenalin* och serotonin (deras brist finns vid depression). Nyare generationer av MAO-hämmare (t.ex. moklobemid) hämmar enzymet reversibelt; samtidigt noteras mindre svårighetsgrad av biverkningar (särskilt "tyramin"-syndrom).

Oorganiska föreningar

Det finns läkemedel som specifikt neutraliserar eller binder de aktiva formerna av olika oorganiska föreningar. Således neutraliserar antacida överskott av saltsyra i magsaft, vilket minskar

Detta orsakar dess skadliga effekt på slemhinnan i magen och tolvfingertarmen.

Kelaterande ämnen (komplexoner), när de kombineras med vissa metaller, bildar kemiskt inerta komplexa föreningar. Denna effekt används vid behandling av förgiftning orsakad av intag (eller inandning) av ämnen som innehåller olika metaller (arsenik, bly, järn, koppar).

Målmolekyler lokaliserade på främmande organismer

Verkningsmekanismerna för antibakteriella, antiprotozoala, anthelmintiska, svampdödande och antivirala läkemedel är mycket olika. Att ta antibakteriella läkemedel leder som regel till en störning av olika stadier av bakteriell cellväggssyntes (till exempel till syntesen av defekta proteiner eller RNA i en bakteriecell) eller en förändring av andra mekanismer för att upprätthålla den vitala aktiviteten hos mikroorganism. Undertryckande eller utrotning av smittämnet är huvudmålet med behandlingen.

Mekanismen för den bakteriedödande verkan av β-laktamantibiotika, glykopeptider och isoniazid är blockaden av olika stadier av mikrobiell cellväggssyntes. Alla β-laktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer och monobaktamer) har en liknande verkningsprincip. Penicilliner producerar en bakteriedödande effekt genom att binda till penicillinbindande proteiner av bakterier (de fungerar som enzymer i slutskedet av syntesen av huvudkomponenten i bakteriecellväggen - peptidoglykan). Den vanliga verkningsmekanismen för β-laktamantibiotika är att skapa hinder för bildandet av bindningar mellan polymerkedjorna av peptidoglykaner med hjälp av pentaglycinbryggor (en del av strukturen hos antibakteriella läkemedel liknar D-alanyl-D-alanin-peptidkedjan i bakteriecellvägg). Glykopeptider (vankomycin och teikoplanin*) stör cellväggssyntesen på annat sätt. Sålunda har vankomycin en bakteriedödande effekt genom att kombineras med pentapeptidens fria karboxylgrupp; sålunda uppstår ett rumsligt hinder

vie förlängning (förlängning) av peptidoglykansvansen. Isoniazid (läkemedel mot tuberkulos) hämmar syntesen av mykolsyror, en strukturell komponent i den mykobakteriella cellväggen.

Mekanismen för den bakteriedödande effekten av polymyxiner är att störa integriteten hos bakteriers cytoplasmatiska membran.

Aminoglykosider, tetracykliner, makrolider och kloramfenikol* hämmar proteinsyntesen i bakterieceller. Bakteriella ribosomer (50S subenheter och 30S subenheter) och mänskliga ribosomer (6OS subenheter och 40S subenheter) har olika strukturer. Detta förklarar den selektiva inverkan av dessa grupper av medicinska substanser på mikroorganismer. Aminoglykosider och tetracykliner binder till den 30S ribosomala subenheten och hämmar bindningen av aminoacyl-tRNA till A-stället i detta tRNA. Dessutom stör aminoglykosider processerna för att läsa mRNA, vilket blockerar proteinsyntesen. Levomycetin * ändrar processen för transpeptidering (överföring av den växande aminosyrakedjan på ribosomen från P-stället till A-stället till de nyförda aminosyrorna genom tRNA). Makrolider binder till 50S-subenheten av ribosomen och hämmar translokationsprocessen (överföring av en aminosyrakedja från A-stället till P-stället).

Kinoloner och fluorokinoloner hämmar DNA-gyraser (topoisomeras II och topoisomeras IV), enzymer som främjar vridningen av bakteriellt DNA till en helix, vilket är nödvändigt för dess normala funktion.

Sulfonamider hämmar dihydropteroatsyntetas och blockerar därigenom syntesen av purin- och pyrimidinprekursorer (dihydroptera och dihydrofolsyra), som är nödvändiga för konstruktionen av DNA och RNA. Trimetoprim hämmar dihydrofolatreduktas (affiniteten för det bakteriella enzymet är mycket hög), vilket stör bildningen av tetrahydrofolsyra (en prekursor för puriner och pyrimidiner) från dihydrofolsyra. Så sulfonamider och trimetoprim verkar i synergi och blockerar olika stadier av en process - syntesen av puriner och pyrimidiner.

5-Nitroimidazoler (metronidazol, tinidazol) har en selektiv bakteriedödande effekt mot bakterier vars enzymsystem kan reducera nitrogruppen. Aktiva reducerade former av dessa läkemedel, stör DNA-replikation och proteinsyntes, hämmar vävnadsandning.

Rifampicin (ett läkemedel mot tuberkulos) hämmar specifikt RNA-syntesen.

Antifungala och antivirala medel har vissa likheter i sina verkningsmekanismer. Imidazol- och triazolderivat hämmar syntesen av ergosterol, den huvudsakliga strukturella komponenten

nten av svampens cellvägg, och antibakteriella polyenläkemedel (amfotericin, nystatin) binder till den. Flucytosin (ett svampdödande läkemedel) blockerar syntesen av svamp-DNA. Många antivirala läkemedel (till exempel acyklovir, idoxuridin, zidovudin - nukleosidanaloger) hämmar också syntesen av viralt DNA och

N-kolinerga receptorer vid de neuromuskulära synapserna hos helminter är målmolekylerna för sådana anthelmintiska läkemedel som pyrantel och levamisol. Stimulering av dessa receptorer orsakar total spastisk förlamning.

Läkemedlets art, styrka och verkningslängd

Varaktigheten, styrkan och metoden för interaktion mellan läkemedlet och målmolekylen kännetecknar det farmakologiska svaret (som regel orsakas det av läkemedlets direkta verkan, mindre ofta av en förändring i det associerade systemet, och endast i enstaka fall är ett reflexfarmakologiskt svar registrerat).

Den huvudsakliga effekten av ett läkemedel anses vara effekten av det ämne som används vid behandlingen av en given patient. Andra farmakologiska effekter av läkemedlet i fråga kallas sekundära (eller mindre). Funktionsstörningar orsakade av att ta läkemedlet anses vara biverkningar (se kapitel 4 ”Biverkningar av läkemedel”). En och samma effekt kan vara primär i ett fall och sekundär i ett annat.

Det finns generaliserade eller lokala (lokala) effekter av droger. Lokala effekter observeras vid användning av salvor, pulver eller läkemedel som tas oralt, inte absorberas i mag-tarmkanalen, eller omvänt väl absorberade, men koncentrerade i ett organ. I de flesta fall, när ett läkemedel penetrerar de biologiska vätskorna i kroppen, kan dess farmakologiska effekt uppträda var som helst i kroppen.

Förmågan hos många läkemedel att agera under monoterapi på olika nivåer av reglering och processer av cellulär metabolism samtidigt i flera funktionella system eller organ bevisar polymorfismen av deras farmakologiska effekt. Å andra sidan förklarar en så stor variation av mål på alla nivåer av reglering den identiska farmakologiska effekten av läkemedel med olika kemiska strukturer.

Den kaotiska rörelsen av molekyler gör att läkemedlet kan vara nära ett visst område (med hög affinitet för receptorer); i detta fall uppnås den erforderliga effekten även när låga koncentrationer av läkemedel ordineras. Med ökande koncentration av läkemedelsmolekyler,

de reagerar med de aktiva centran av andra receptorer (till vilka de har mindre affinitet); som ett resultat ökar antalet farmakologiska effekter och deras selektivitet försvinner. Till exempel hämmar β 1-blockerare i små doser endast β 1-adrenerga receptorer. Men med en ökning av dosen av β 1 -adrenerga blockerare försvinner deras selektivitet, och blockad av alla β-adrenerga receptorer noteras. En liknande bild observeras när β-adrenerga agonister ordineras. Således, med en ökning av dosen av ett läkemedel, tillsammans med en viss ökning av den kliniska effekten, registreras alltid en ökning av antalet biverkningar, och det är signifikant.

Tillståndet för målmolekylen (både i huvud- och konjugatsystemet) måste beaktas vid förutsägelse och bedömning av läkemedlets effektivitet. Ofta beror biverkningarnas övervägande över huvudeffekten på en obalans i den fysiologiska balansen på grund av sjukdomens natur eller patientens individuella egenskaper.

Dessutom kan läkemedlen i sig ändra känsligheten hos målmolekyler genom att variera hastigheten för deras syntes eller nedbrytning eller inducera bildandet av olika modifieringar av mål under påverkan av intracellulära faktorer - allt detta leder till en förändring i det farmakologiska svaret.

Baserat på deras farmakologiska effekter kan läkemedel delas in i två grupper - substanser med specifika och ospecifika effekter. Icke-specifika läkemedel inkluderar läkemedel som orsakar utvecklingen av ett brett spektrum av farmakologiska effekter genom att påverka olika biologiska stödsystem. Denna grupp av läkemedel inkluderar först och främst substratämnen: vitaminkomplex, glukos och aminosyror, makroelement och mikroelement, såväl som växtadaptogener (till exempel ginseng och Eleutherococcus). På grund av bristen på tydliga gränser som definierar den huvudsakliga farmakologiska effekten av dessa läkemedel, ordineras de till ett stort antal patienter för olika sjukdomar.

Om ett läkemedel verkar (som en agonist eller antagonist) på receptorapparaten i vissa system anses dess effekt vara specifik. Denna grupp av läkemedel inkluderar antagonister och agonister av olika subtyper av adrenerga receptorer, kolinerga receptorer, etc. Receptorernas organplacering påverkar inte effekten som produceras av läkemedel med specifik verkan. Därför, trots specificiteten för verkan av dessa läkemedel, registreras olika farmakologiska svar. Således orsakar acetylkolin sammandragning av glatt muskulatur i bronkerna och matsmältningskanalen, och ökar utsöndringen av spottkörtlarna. Atropin ger motsatt effekt. Väljare-

Specificiteten eller selektiviteten hos ett läkemedels verkan noteras endast när aktiviteten i systemet endast förändras i en viss del av det eller i ett organ. Till exempel blockerar propranolol alla β-adrenerga receptorer i det sympatoadrenala systemet. Atenolol är en selektiv β 1 -adrenerga blockerare - den blockerar endast β 1 -adrenerga receptorer i hjärtat och påverkar inte β 2 -adrenerga receptorer i bronkierna (vid användning av små doser). Salbutamol stimulerar selektivt β 2 -adrenerga receptorer i bronkierna, vilket har en liten effekt på β 1 -adrenerga receptorer i hjärtat.

Selektiviteten för verkan av ett läkemedel är förmågan hos ett ämne att ackumuleras i vävnad (beroende på läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper) och producera den önskade effekten. Selektivitet bestäms också av affinitet för den morfologiska enheten i fråga (med hänsyn till cellmembranets struktur, egenskaper hos cellulär metabolism, etc.). Stora doser av selektivt verkande läkemedel påverkar oftast hela systemet, men orsakar ett farmakologiskt svar som motsvarar läkemedlets specifika verkan.

Om huvuddelen av receptorerna interagerar med läkemedlet, noteras ett snabbt insättande av den farmakologiska effekten och dess större svårighetsgrad. Processen sker endast med hög affinitet för läkemedlet (dess molekyl kan ha en struktur som liknar strukturen hos en naturlig agonist). Aktiviteten hos ett läkemedel och varaktigheten av dess verkan är i de flesta fall proportionell mot hastigheten för bildning och dissociation av komplexet med receptorn. Vid upprepad administrering av läkemedel registreras ibland en minskning av effekten (takyfylax), eftersom inte alla receptorer frigjordes från den tidigare dosen av läkemedlet. En minskning av effektens svårighetsgrad inträffar också vid receptorutarmning.

Reaktioner registrerade under administrering av läkemedel

Förväntat farmakologiskt svar.

Hyperreaktivitet är kroppens ökade känslighet för det läkemedel som används. Till exempel, om kroppen är sensibiliserad av penicilliner, kan deras upprepade administrering leda till en omedelbar överkänslighetsreaktion eller till och med utveckling av anafylaktisk chock.

Tolerans är en minskning av känsligheten för det använda läkemedlet. Till exempel, med okontrollerad och långvarig användning av β 2 -adrenerga agonister, ökar toleransen för dem och den farmakologiska effekten minskar.

Idiosynkrasi är individuell överkänslighet (intolerans) mot ett givet läkemedel. Till exempel kan orsaken till idiosynkrasi vara en genetiskt betingad brist på

förändringar i enzymer som metaboliserar denna substans (se kapitel 7 ”Klinisk farmakogenetik”).

Takyfylax är en tolerans som utvecklas snabbt. För vissa läkemedel, till exempel mot nitrater (vid kontinuerlig och långvarig användning), utvecklas toleransen särskilt snabbt; i detta fall ersätts läkemedlet eller dess dos höjs.

När man bedömer verkanslängden för ett läkemedel är det nödvändigt att särskilja den latenta perioden, den maximala effekten, retentionstiden för effekten och efterverkanstiden.

Den latenta perioden av droger, särskilt i brådskande situationer, avgör deras val. Således, i vissa fall är den latenta perioden sekunder (sublingual form av nitroglycerin), i andra - dagar och veckor (aminokinolin). Varaktigheten av den latenta perioden kan bero på den konstanta ackumuleringen av läkemedlet (aminokinolin) på platsen för dess påverkan. Ofta beror den latenta periodens varaktighet på den indirekta verkningsmekanismen (hypotensiv effekt av β-blockerare).

Retentionstiden för effekten är en objektiv faktor som bestämmer administreringsfrekvensen och varaktigheten av läkemedelsanvändningen.

Vid uppdelning av läkemedel efter farmakologiska effekter är det nödvändigt att ta hänsyn till att samma symptom är baserat på olika verkningsmekanismer. Ett exempel är den hypotensiva effekten av läkemedel som diuretika, β-blockerare, långsamma kalciumkanalblockerare (olika verkningsmekanismer ger samma kliniska effekt). Detta faktum beaktas vid val av läkemedel eller deras kombination vid individuell farmakoterapi.

Det finns faktorer som påverkar effektens hastighet, dess styrka och varaktighet vid användning av medicinska substanser.

Hastighet, administreringssätt och dos av läkemedlet som interagerar med receptorn. Till exempel ger intravenös bolusadministrering av 40 mg furosemid en snabbare och mer uttalad diuretisk effekt än 20 mg av läkemedlet som administreras intravenöst eller 40 mg av ett diuretikum som tas oralt.

Allvarligt sjukdomsförlopp och tillhörande organiska skador på organ och system. Åldersrelaterade aspekter har också stor inverkan på huvudsystemens funktionstillstånd.

Interaktion mellan de använda läkemedlen (se kapitel 5 "Läkemedelsinteraktioner").

Det är viktigt att veta att användningen av vissa läkemedel är motiverad endast om det finns en initial patologisk förändring i systemet eller målacceptorer. Således minskar febernedsättande läkemedel (antipyretika) temperaturen endast under feber.

Steroid- och sköldkörtelhormoner binder till receptorer inuti cellen och reglerar transkriptionshastigheten av specifika gener.

I frånvaro av ett hormon är intracellulära receptorer vanligtvis associerade med andra proteiner i cytosolen eller kärnan. Till exempel bildar glukokortikoidreceptorer ett komplex med en chaperon i cytosolen, vilket hindrar receptorn från att binda till DNA-molekylen.

Interaktionen mellan hormonet och bindningscentret vid den C-terminala regionen av receptorns polypeptidkedja orsakar konformationsförändringar och frisättning av receptorn från chaperonen. Två receptormolekyler kombineras för att bilda en homodimer. Receptordimeren känner igen en specifik nukleotidsekvens som är belägen i promotorregionen av genen. Interaktion med en specifik DNA-region HRE (från engelska, hormonresponselement, hormonresponselement) tillhandahåller den centrala domänen av receptorn

Överföring av hormonella signaler genom intracellulära receptorer (steroidhormonreceptorer kan finnas i cytoplasman och kärnan).

Receptorns centrala domän innehåller en aminosyrasekvens som bildar 2 "zinkfingrar". I varje zinkfinger är en zinkatom kopplad till 4 cysteinrester.

Strukturen av ett zinkfinger innehåller en aminosyrasekvens som är ansvarig för att binda till DNA, och det andra zinkfingret innehåller en aminosyrasekvens som är involverad i receptordimerisering. Interaktionen av hormonreceptorkomplexet med en specifik nukleotidsekvens i promotordelen av DNA:t leder till transkriptionsaktivering.

Sköldkörtelhormonreceptorer är alltid kopplade till DNA. I frånvaro av hormoner hämmar motsvarande receptorer genuttryck. Tvärtom, interaktion med hormonet förvandlar dem till transkriptionsaktivatorer.

Reglering av steroidhormonreceptoraktivitet. 1 - i frånvaro av ett hormon bildar receptorn ett komplex med en chaperon genom den hormonbindande domänen, vilket hindrar receptorn från att binda till DNA-molekylen; 2 - i närvaro av ett hormon frigörs receptorn från chaperonen, en receptordimer bildas, som fäster vid DNA-molekylen och orsakar transkriptionsaktivering.

Strukturen av den centrala domänen av ett steroidhormon. 1 - aminosyrarester involverade i DNA-bindning; 2 - dimeriseringsområde. Den centrala DNA-bindande domänen innehåller 2 zinkfingrar. Zinkatomer är kopplade till aminosyrasekvensen genom cysteinrester. Funktionella regioner 1 och 2 är ansvariga för DNA-bindning respektive receptordimerisering.

3. Överföring av signaler genom receptorer,kopplade till jonkanaler

Jonkanalreceptorer är integrerade membranproteiner som består av flera underenheter. De fungerar samtidigt som jonkanaler och som receptorer som specifikt kan binda en effektor utifrån som ändrar deras jonledningsförmåga. Effektorer av denna typ kan vara hormoner och signalsubstanser.

Receptorer är kända för ett antal hormoner associerade med jonkanaler och de flesta mediatorer, bland vilka acetylkolinreceptorn är den mest studerade. Acetylkolinreceptorn består av fem cylinderformade subenheter placerade i membranet parallellt med varandra: α 2, β, γ, δ. Mellan dem längs cylindrarnas axel finns en kanal fylld med vattenmolekyler. Varje receptorsubenhet består av ett stort antal hydrofoba aminosyrarester. Dessutom innehåller alla subenheter ett spiralformigt transmembranfragment, vars aminosyraradikaler (polära oladdade aminosyrarester, främst serin och treonin) kantar receptorns centrala kanal från insidan. Leucinrester är lokaliserade i den mellersta delen av underenheterna, vända mot kanalen. I närvaro av acetylkolin håller laterala interaktioner mellan subenheterna kanalen öppen och tillåter jontransport. I frånvaro av acetylkolin, som ett resultat av en förändring i orienteringen av underenheterna i förhållande till varandra, stängs kanalen, eftersom leucinrester som sticker ut i kanalen bildar en tät hydrofob ring, vilket blockerar rörelsen av hydratiserade joner i detta område :

Schema för strukturen av acetylkolinreceptorn. A - stängd receptorkanal i frånvaro av acetylkolin; B - öppen receptorkanal i närvaro av acetylkolin. De transmembrana spiralregionerna av alla 5 subenheter innehåller polära oladdade aminosyraradikaler; hydrofoba leucinrester (L), belägna i mitten av varje spiralformad hydrofil region, sticker ut i den centrala delen av kanalen och förhindrar rörelse av joner.

HORMONER I BJYREMÄRGEN, SKÖLDKJULL, BISKJULLE OCH BUKSKJULL.

ADRENAL MEDULAHORMONER

Katekolaminer

Strukturera

De är derivat av aminosyran tyrosin.

Syntes

Det utförs i cellerna i binjuremärgen (80% av allt adrenalin), syntesen av noradrenalin (80%) sker också i nervsynapser.

Katekolaminsyntesreaktioner

Reglering av syntes och sekretion

Aktivera: stimulering av splanchnic nerv, stress.

Minska: sköldkörtelhormoner.

Handlingsmekanism

Verkningsmekanismen för hormoner varierar beroende på receptorn. Den slutliga effekten av hormoner beror på dominansen av typen av receptorer på cellen och koncentrationen av hormonet i blodet. Till exempel i fettvävnad när låg koncentrationer av adrenalin, α 2 -adrenerga receptorer är mer aktiva, med upphöjd koncentrationer (stress) – β 1 -, β 2 -, β 3 -adrenerga receptorer stimuleras.

Adenylatcyklasmekanism

när α 2 -adrenerga receptorer aktiveras, hämmas adenylatcyklas,

när β 1 - och β 2 -adrenerga receptorer aktiveras, aktiveras adenylatcyklas.

Kalciumfosfolipidmekanism

vid stimulering av ai-adrenerga receptorer.

Mål och effekter

När upphetsad α 1 -adrenoreceptorer(lever, kardiovaskulära och genitourinära system):

aktiveringglykogenolys,

sammandragning av glatt muskulatur i blodkärlen och det genitourinära systemet.

När upphetsad α 2 -adrenoreceptorer(fettvävnad, bukspottkörteln, njurar):

undertryckandelipolys(minskad stimulering av TAG-lipas),

undertryckande av sekretion insulin och sekretion renina.

När upphetsad β 1 -adrenoreceptorer(finns i alla tyger):

aktivering lipolys,

ökning av styrkan och frekvensen av myokardiella sammandragningar.

När upphetsad β 2 -adrenoreceptorer(finns i alla tyger):

stimuleringglykogenolys i levern och musklerna, och glukoneogenes i levern,

avslappning av glatt muskulatur i bronkerna, blodkärlen, genitourinary system och mag-tarmkanalen.

I allmänhet är katekolaminer ansvariga för biokemiska anpassningsreaktioner till akut stress i samband med muskelaktivitet -" kamp eller flykt":

få lipolys och produktion av fettsyror i fettvävnad för muskelaktivitet,

hyperglykemi på grund av glukoneogenes Och glykogenolys i levern för att öka stabiliteten i det centrala nervsystemet,

stimulering glykogenolys i musklerna,

aktivering proteolys i lymfoid vävnad för att ge glukoneogenes med ett substrat (aminosyror),

minskning av anabola processer genom en minskning av insulinutsöndringen.

Anpassning kan också ses i fysiologisk reaktioner:

hjärna- ökat blodflöde och stimulering av glukosmetabolismen,

muskler- ökad kontraktilitet,

det kardiovaskulära systemet- ökad styrka och frekvens av myokardiella sammandragningar,

lungorna– utvidgning av luftrören, förbättrad ventilation och syreförbrukning,

läder– minskat blodflöde.

Patologi

Hyperfunktion

Binjuremärg tumör feokromocytom. Det diagnostiseras först efter manifestationen av hypertoni och behandlas genom avlägsnande av tumören.

Eller transmembranjonströmmar.

Encyklopedisk YouTube

1 / 5
Cellulära receptorer kan delas in i två huvudklasser - membranreceptorer och intracellulära receptorer.

Membranreceptorer

Funktionen för "antenner" är att känna igen externa signaler. Igenkänningsregionerna för två närliggande celler kan ge celladhesion genom att binda till varandra. Detta tillåter celler att orientera sig och skapa vävnader under differentieringsprocessen. Igenkänningsställen finns också i vissa molekyler som är i lösning, vilket gör att de selektivt tas upp av celler som har komplementära igenkänningsställen (till exempel tas LDL upp av LDL-receptorer).
De två huvudklasserna av membranreceptorer är metabotropa receptorer och jonotropa receptorer.
Jonotropa receptorer är membrankanaler som öppnar eller stänger vid bindning till en ligand. De resulterande jonströmmarna orsakar förändringar i transmembranpotentialskillnaden och, som ett resultat, cellexcitabilitet, och förändrar även intracellulära jonkoncentrationer, vilket sekundärt kan leda till aktivering av intracellulära mediatorsystem. En av de mest studerade jonotropa receptorerna är den n-kolinerga receptorn.

Metabotropa receptorer är associerade med system av intracellulära budbärare. Förändringar i deras konformation vid bindning till en ligand leder till lanseringen av en kaskad av biokemiska reaktioner och, i slutändan, en förändring i cellens funktionella tillstånd. Huvudtyper av membranreceptorer:
1. Heterotrimera G-proteinkopplade receptorer (t.ex. vasopressinreceptor).
2. Receptorer med inneboende tyrosinkinasaktivitet (till exempel insulinreceptor eller epidermal tillväxtfaktorreceptor).
G-proteinkopplade receptorer är transmembranproteiner med 7 transmembrandomäner, en extracellulär N-terminal och en intracellulär C-terminal. Ligandbindningsstället är beläget på de extracellulära slingorna, G-proteinbindningsdomänen är belägen nära C-terminalen i cytoplasman.
Aktivering av receptorn gör att dess α-subenhet dissocierar från βγ-subenhetskomplexet och därmed aktiveras. Efter detta aktiverar den antingen eller, tvärtom, det enzym som producerar andra budbärare.
Receptorer med tyrosinkinasaktivitet fosforylerar efterföljande intracellulära proteiner, ofta även proteinkinaser, och överför på så sätt en signal in i cellen. Strukturellt är dessa transmembranproteiner med en membrandomän. Som regel homodimerer, vars underenheter är sammanlänkade av disulfidbryggor.

Intracellulära receptorer

Intracellulära receptorer är vanligtvis transkriptionsfaktorer (till exempel glukokortikoidreceptorer) eller proteiner som interagerar med transkriptionsfaktorer. De flesta intracellulära receptorer binder till ligander i cytoplasman, blir aktiva, transporteras tillsammans med liganden in i cellkärnan, där de binder till DNA och antingen inducerar eller undertrycker uttrycket av en viss gen eller grupp av gener.
Kväveoxid (NO) har en speciell verkningsmekanism. Genom att penetrera genom membranet binder detta hormon till lösligt (cytosoliskt) guanylatcyklas, som är både en kväveoxidreceptor och ett enzym som syntetiserar den andra budbäraren, cGMP.

Grundläggande system för intracellulär hormonell signalöverföring

Adenylatcyklassystem

Den centrala delen av adenylatcyklassystemet är enzymet adenylatcyklas, som katalyserar omvandlingen av ATP till cAMP. Detta enzym kan antingen stimuleras av G s-proteinet (från engelskans stimulerande) eller hämmas av Gi-proteinet (från engelskans hämmande). cAMP binder sedan till ett cAMP-beroende proteinkinas, även kallat proteinkinas A, PKA. Detta leder till dess aktivering och efterföljande fosforylering av effektorproteiner som utför en viss fysiologisk roll i cellen.

Fosfolipas-kalcium-systemet

Gq-proteiner aktiverar enzymet fosfolipas C, som klyver PIP2 (membranfosfoinositol) till två molekyler: inositol-3-fosfat (IP3) och diacylglycerid. Var och en av dessa molekyler är en andra budbärare. IP3 binder vidare till sina receptorer på membranet i det endoplasmatiska retikulumet, vilket leder till frisättning av kalcium i cytoplasman och initiering av många cellulära reaktioner.

Guanylatcyklassystem

Den centrala molekylen i detta system är guanylatcyklas, som katalyserar omvandlingen av GTP till cGMP. cGMP modulerar aktiviteten hos ett antal enzymer och jonkanaler. Det finns flera isoformer av guanylatcyklas. En av dem aktiveras av kväveoxid NO, den andra är direkt associerad med den atriala natriuretiska faktorreceptorn.
cGMP kontrollerar vattenbyte och jontransport i njurar och tarmar, och fungerar som en avslappningssignal i hjärtmuskeln.

Receptorfarmakologi

Som regel kan receptorer binda inte bara till de huvudsakliga endogena liganderna utan också till andra strukturellt liknande molekyler. Detta faktum tillåter användningen av exogena ämnen som binder till receptorer och ändrar deras tillstånd som droger eller gifter.
Till exempel, receptorer för endorfiner, neuropeptider som spelar en viktig roll i moduleringen av smärta och känslomässigt tillstånd, binder också till läkemedel från morfingruppen. En receptor kan ha, förutom huvudstället, eller "stället" för bindning till ett hormon eller mediator som är specifik för denna receptor, även ytterligare allosteriska regulatoriska ställen till vilka andra kemiska substanser binder, vilket modulerar (ändrar) receptorns svar på huvuddelen. hormonell signal - förstärker eller försvagar den, eller ersätter huvudsignalen. Ett klassiskt exempel på en sådan receptor med flera bindningsställen för olika substanser är gamma-aminosmörsyrasubtyp A (GABA)-receptorn. Förutom bindningsstället för själva GABA har det också ett bindningsställe för bensodiazepiner ("bensodiazepinställe"), ett bindningsställe för barbiturater ("barbituratställe") och ett bindningsställe för neurosteroider såsom allopregnenolon ("steroidställe") ”).
Många typer av receptorer kan känna igen flera olika kemiska substanser med samma bindningsställe, och beroende på den specifika fästa substansen, vara i mer än två rumsliga konfigurationer - inte bara "på" (hormon på receptorn) eller "av" (inget hormon) på receptorn) ), och även i flera mellanliggande sådana.
En substans som med 100 % sannolikhet får receptorn att byta till "100% på"-konfigurationen vid bindning till en receptor kallas en full receptoragonist. En substans som, med 100 % sannolikhet, när den binder till en receptor får den att byta till "100% rabatt"-konfigurationen kallas en invers receptoragonist. Ett ämne som får en receptor att övergå till en av de mellanliggande konfigurationerna eller orsakar en förändring av receptorns tillstånd inte med 100 % sannolikhet (det vill säga att vissa receptorer, när de är bundna till detta ämne, kommer att slås på eller av, men vissa kommer inte), kallas en partiell receptoragonist. Termen agonist-antagonist används också i relation till sådana ämnen. En substans som inte ändrar receptorns tillstånd vid bindning och endast passivt förhindrar bindningen av ett hormon eller mediator till receptorn kallas en kompetitiv antagonist, eller receptorblockerare (antagonism bygger inte på att stänga av receptorn, utan på blockering bindningen av dess naturliga ligand till receptorn).
Som regel, om någon exogen substans har receptorer inuti kroppen, så har kroppen även endogena ligander för denna receptor. Till exempel endogena ligander av bensodiazepin

Det kan vara bra att läsa: