Celični receptorji. Intracelularni receptorji in regulacija transkripcije

Ta receptor. V telesu je običajno hormon ali nevrotransmiter ali njihovi umetni nadomestki, ki se uporabljajo kot zdravila in strupi (agonisti). Nekateri ligandi, nasprotno, blokirajo receptorje (antagoniste). Ko gre za čutila, so ligandi snovi, ki delujejo na receptorje vonja ali okusa. Poleg tega se vizualni receptorji odzivajo na svetlobo, v organih sluha in dotika pa so receptorji občutljivi na mehanske pritiske, ki jih povzročajo zračne vibracije in drugi vplivi.

Razredi receptorjev

Celične receptorje lahko razdelimo v dva glavna razreda - membranske receptorje in znotrajcelične receptorje.

Membranski receptorji

Zelo pogosto imajo proteini hidrofobne regije, ki medsebojno delujejo z lipidi, in hidrofilne regije, ki so na površini celične membrane, v stiku z vodno vsebino celice. Večina membranskih receptorjev je prav takih transmembranskih proteinov.

Mnogi membranski receptorski proteini so povezani z verigami ogljikovih hidratov, torej so glikoproteini. Na njihovih prostih površinah so oligosaharidne verige (glikozilne skupine), podobne antenam. Takšne verige, sestavljene iz več monosaharidnih ostankov, imajo veliko različnih oblik, kar je razloženo z različnimi vezmi med monosaharidnimi ostanki in obstojem α- in β-izomerov.

Funkcija "anten" je prepoznavanje zunanjih signalov. Prepoznavne regije dveh sosednjih celic lahko zagotovijo celično adhezijo tako, da se vežejo druga na drugo. To omogoča celicam, da se orientirajo in ustvarijo tkiva med procesom diferenciacije. Prepoznavna mesta so prisotna tudi v nekaterih molekulah, ki so v raztopini, zaradi česar jih celice, ki imajo komplementarna prepoznavna mesta, selektivno prevzamejo (npr. LDL prevzamejo LDL receptorji).

Dva glavna razreda membranskih receptorjev sta metabotropni receptorji in ionotropni receptorji.

Ionotropni receptorji so membranski kanali, ki se odprejo ali zaprejo po vezavi na ligand. Nastali ionski tokovi povzročajo spremembe transmembranske potencialne razlike in posledično vzdražnosti celic, spreminjajo pa tudi znotrajcelične koncentracije ionov, kar lahko sekundarno povzroči aktivacijo znotrajceličnih mediatorskih sistemov. Eden najbolj raziskanih ionotropnih receptorjev je n-holinergični receptor.

Struktura proteina G, sestavljenega iz treh tipov enot (heterotrimernih) - αt/αi (modra), β (rdeča) in γ (zelena)

Metabotropni receptorji so povezani s sistemi znotrajceličnih prenašalcev sporočil. Spremembe njihove konformacije ob vezavi na ligand povzročijo sprožitev kaskade biokemičnih reakcij in na koncu spremembo funkcionalnega stanja celice. Glavne vrste membranskih receptorjev:

Heterotrimerni G protein sklopljeni receptorji (npr. receptor vazopresina).
Receptorji z intrinzično aktivnostjo tirozin kinaze (na primer insulinski receptor ali receptor epidermalnega rastnega faktorja).

G protein sklopljeni receptorji so transmembranski proteini s 7 transmembranskimi domenami, zunajceličnim N koncem in intracelularnim C koncem. Vezavno mesto liganda se nahaja na zunajceličnih zankah, vezavna domena proteina G se nahaja blizu C-konca v citoplazmi.

Aktivacija receptorja povzroči, da njegova podenota α disociira od kompleksa podenote βγ in se tako aktivira. Po tem bodisi aktivira ali, nasprotno, inaktivira encim, ki proizvaja sekundarne prenašalce.

Receptorji s tirozin kinazno aktivnostjo fosforilirajo naslednje znotrajcelične proteine, pogosto tudi protein kinaze, in tako prenašajo signal v celico. Strukturno so to transmembranski proteini z eno membransko domeno. Običajno homodimeri, podenote so povezane z disulfidnimi mostovi.

Znotrajcelični receptorji

Znotrajcelični receptorji so običajno transkripcijski faktorji (npr. glukokortikoidni receptorji) ali proteini, ki medsebojno delujejo s transkripcijskimi faktorji. Večina intracelularnih receptorjev se veže na ligande v citoplazmi, postanejo aktivni, se skupaj z ligandom prenesejo v celično jedro, kjer se vežejo na DNA in inducirajo ali zavirajo izražanje določenega gena ali skupine genov.
Dušikov oksid (NO) ima poseben mehanizem delovanja. Ko prodre skozi membrano, se ta hormon veže na topno (citosolno) gvanilat ciklazo, ki je hkrati receptor dušikovega oksida in encim, ki sintetizira drugi posrednik, cGMP.

Osnovni sistemi znotrajceličnega prenosa hormonskega signala

Sistem adenilat ciklaze

Osrednji del adenilat ciklaznega sistema je encim adenilat ciklaza, ki katalizira pretvorbo ATP v cAMP. Ta encim lahko bodisi stimulira protein G s (iz angleščine stimulating) ali pa ga inhibira protein G i (iz angleščine inhibiting). cAMP se nato veže na od cAMP odvisno protein kinazo, imenovano tudi protein kinaza A, PKA. To vodi do njegove aktivacije in kasnejše fosforilacije efektorskih proteinov, ki opravljajo določeno fiziološko vlogo v celici.

Fosfolipaza-kalcijev sistem

Proteini G q aktivirajo encim fosfolipazo C, ki cepi PIP2 (membranski fosfoinozitol) na dve molekuli: inozitol-3-fosfat (IP3) in diacilglicerid. Vsaka od teh molekul je drugi glasnik. IP3 se nadalje veže na svoje receptorje na membrani endoplazmatskega retikuluma, kar povzroči sproščanje kalcija v citoplazmo in sprožitev številnih celičnih reakcij.

Sistem gvanilat ciklaze

Osrednja molekula tega sistema je gvanilat ciklaza, ki katalizira pretvorbo GTP v cGMP. cGMP modulira aktivnost številnih encimov in ionskih kanalčkov. Obstaja več izooblik gvanilat ciklaze. Eden od njih se aktivira z dušikovim oksidom NO, drugi je neposredno povezan z receptorjem atrijskega natriuretičnega faktorja.

cGMP nadzoruje izmenjavo vode in transport ionov v ledvicah in črevesju ter služi kot sprostitveni signal v srčni mišici.

Receptorska farmakologija

Praviloma se receptorji lahko vežejo ne le na glavne endogene ligande, temveč tudi na druge strukturno podobne molekule. To dejstvo omogoča uporabo eksogenih snovi, ki se vežejo na receptorje in spremenijo njihovo stanje kot zdravila ali strupi.

Ali transmembranski ionski tokovi.

Snov, ki se specifično veže na receptor, se imenuje ligand za ta receptor. V telesu je običajno hormon ali nevrotransmiter ali njihovi umetni nadomestki, ki se uporabljajo kot zdravila in strupi (agonisti). Nekateri ligandi, nasprotno, blokirajo receptorje (antagoniste). Ko gre za čutila, so ligandi snovi, ki delujejo na receptorje vonja ali okusa. Poleg tega molekule vidnih receptorjev reagirajo na svetlobo, v organih sluha in dotika pa so receptorji občutljivi na mehanske vplive (pritisk ali raztezanje), ki jih povzročajo zračne vibracije in drugi dražljaji. Obstajajo tudi termosenzibilni receptorski proteini in receptorski proteini, ki se odzivajo na spremembe membranskega potenciala.

Razredi receptorjev

Celične receptorje lahko razdelimo v dva glavna razreda - membranske receptorje in znotrajcelične receptorje.

Membranski receptorji

Dva glavna razreda membranskih receptorjev sta metabotropni receptorji in ionotropni receptorji.

Heterotrimerni G protein sklopljeni receptorji (npr. receptor vazopresina).
Receptorji z intrinzično aktivnostjo tirozin kinaze (na primer insulinski receptor ali receptor epidermalnega rastnega faktorja).

Znotrajcelični receptorji

Osnovni sistemi znotrajceličnega prenosa hormonskega signala

Sistem adenilat ciklaze

Fosfolipaza-kalcijev sistem

Sistem gvanilat ciklaze

cGMP nadzoruje izmenjavo vode in transport ionov v ledvicah in črevesju ter služi kot sprostitveni signal v srčni mišici.

Receptorska farmakologija

Na zdravila iz skupine morfina se na primer vežejo tudi receptorji za endorfine, nevropeptide, ki imajo pomembno vlogo pri modulaciji bolečine in čustvenega stanja. Receptor ima lahko poleg glavnega mesta ali "mesta" vezave na hormon ali mediator, ki je specifičen za ta receptor, tudi dodatna alosterična regulatorna mesta, na katera se vežejo druge kemične snovi, ki modulirajo (spreminjajo) odziv receptorja na glavno hormonski signal - krepitev ali oslabitev ali zamenjava glavnega signala. Klasičen primer takega receptorja z več vezavnimi mesti za različne snovi je receptor podtipa A gama-aminomaslene kisline (GABA). Poleg samega vezavnega mesta za GABA ima tudi vezavno mesto za benzodiazepine (»benzodiazepinsko mesto«), vezavno mesto za barbiturate (»barbituratno mesto«) in vezavno mesto za nevrosteroide, kot je alopregnenolon (»steroidno mesto« «).

Številne vrste receptorjev lahko prepoznajo več različnih kemičnih snovi z istim vezavnim mestom in so glede na specifično vezano snov v več kot dveh prostorskih konfiguracijah – ne le »vklopljeno« (hormon na receptorju) ali »izklopljeno« (ni hormona). na receptorju) ), pa tudi v več vmesnih.

Snov, za katero je 100 % verjetnost, da povzroči preklop receptorja v konfiguracijo »100 % vklopljeno« po vezavi na receptor, se imenuje polni receptorski agonist. Snov, za katero je 100 % verjetnost, da povzroči, da receptor preide v konfiguracijo »100 % off«, ko se veže na receptor, se imenuje inverzni agonist receptorja. Snov, ki povzroči prehod receptorja v eno od vmesnih konfiguracij ali povzroči spremembo stanja receptorja ne s 100-odstotno verjetnostjo (to pomeni, da se bodo nekateri receptorji, ko so vezani na to snov, vklopili ali izklopili, nekateri pa ne bo), imenujemo delni agonist receptorjev. V zvezi s takimi snovmi se uporablja tudi izraz agonist-antagonist. Snov, ki ob vezavi ne spremeni stanja receptorja in le pasivno prepreči vezavo hormona ali mediatorja na receptor, imenujemo kompetitivni antagonist ali receptorski blokator (antagonizem ne temelji na izklopu receptorja, temveč na blokadi). vezava njegovega naravnega liganda na receptor).

Praviloma, če ima neka eksogena snov receptorje v telesu, ima telo tudi endogene ligande za ta receptor. Na primer, endogeni ligandi benzodiazepinskega mesta receptorja GABA, na katerega se veže sintetično pomirjevalo diazepam, so tudi posebni proteini - endozepini. Endogeni ligand kanabinoidnih receptorjev, na katere se vežejo alkaloidi konoplje, je snov anandamid, ki jo telo proizvaja iz arahidonske maščobne kisline.

Farmakodinamika je veja klinične farmakologije, ki proučuje mehanizme delovanja, naravo, moč in trajanje farmakoloških učinkov zdravil, ki se uporabljajo v klinični praksi.

Načini vpliva zdravil na človeško telo

Večina zdravil ob vezavi na receptorje ali druge tarčne molekule tvori kompleks »zdravilo-receptor«, ki v človeškem telesu sproži določene fiziološke ali biokemične procese (ali njihove kvantitativne spremembe). V tem primeru govorijo o neposrednem delovanju zdravila. Struktura zdravila z neposrednim delovanjem je praviloma podobna strukturi endogenega mediatorja (vendar se pri interakciji zdravila in mediatorja z receptorjem pogosto zabeležijo različni učinki).

Skupine zdravil

Zaradi udobja predpostavimo, da je velikost učinka endogenega mediatorja, ki se veže na receptor, enaka ena. Na podlagi te predpostavke obstaja klasifikacija zdravil.

Agonisti so zdravila, ki se vežejo na iste receptorje kot endogeni mediatorji. Agonisti povzročijo učinek enak ena (ali večji od ena).

Antagonisti so zdravila, ki se vežejo na iste receptorje kot endogeni mediatorji; nimajo nobenega učinka (v tem primeru govorijo o "ničelnem učinku").

Delni agonisti ali agonisti-antagonisti so zdravila, ki se vežejo na iste receptorje kot endogeni mediatorji. Učinek, zabeležen pri interakciji delnega agonista z receptorjem, je vedno večji od nič, vendar manjši od ena.

Vsi naravni mediatorji so agonisti svojih receptorjev.

Pogosto opazimo posredni učinek, ki je sestavljen iz spreminjanja aktivnosti ciljnih molekul pod vplivom zdravil (kar vpliva na različne presnovne procese).

Ciljne molekule zdravila

Zdravilo z vezavo na tarčno molekulo, ki pripada celici (ali se nahaja zunaj celice), spremeni njen funkcionalni status, kar vodi do krepitve, oslabitve ali stabilizacije filogenetsko določenih reakcij telesa.

Receptorji.

- Membrana (receptorji tipa I, II in III).

- Znotrajcelični (receptorji tipa IV).

Nereceptorske tarčne molekule citoplazemske membrane.

- Citoplazmatski ionski kanali.

- Nespecifični proteini in lipidi citoplazemske membrane.

Ciljne molekule imunoglobulina.

Encimi.

Anorganske spojine (na primer klorovodikova kislina in kovine).

Ciljne molekule imajo komplementarnost z endogenimi mediatorji in ustreznimi zdravili, ki je sestavljena iz določene prostorske razporeditve ionskih, hidrofobnih, nukleofilnih ali elektrofilnih funkcionalnih skupin. Številna zdravila (antihistaminiki prve generacije, triciklični antidepresivi in nekateri drugi) se lahko vežejo na morfološko podobne, a funkcionalno različne tarčne molekule.

Vrste povezav med zdravili in tarčnimi molekulami

Najšibkejše vezi med zdravilom in tarčno molekulo so van der Waalsove vezi, ki jih povzročajo dipolne interakcije; najpogosteje določajo specifičnost interakcije med zdravilom in tarčno molekulo. Hidrofobne vezi, značilne za zdravila s steroidno strukturo, so močnejše. Hidrofobne lastnosti glukokortikosteroidnih hormonov in lipidnega dvosloja plazemske membrane omogočajo takšnim zdravilom, da zlahka prodrejo skozi citoplazemske in znotrajcelične membrane v celico in jedro do njihovih receptorjev. Še močnejše vodikove vezi se tvorijo med atomi vodika in kisika sosednjih molekul. Vodikove in van der Waalsove vezi se pojavijo, ko obstaja komplementarnost med zdravilom in tarčnimi molekulami (na primer med agonistom ali antagonistom in receptorjem). Njihova moč zadostuje za tvorbo kompleksa zdravilo-receptor.

Najmočnejše vezi so ionske in kovalentne. Ionske vezi nastanejo praviloma med kovinskimi ioni in močnimi kislinskimi ostanki (antacidi) med polarizacijo. Ko se zdravilo in receptor združita, pride do ireverzibilnih kovalentnih vezi. Antagonis-

Imaš ireverzibilen učinek in se na receptorje vežeš kovalentno. Tvorba koordinacijskih kovalentnih vezi je zelo pomembna. Stabilni kelatni kompleksi (npr. kombinacija zdravila in njegovega protistrupa - unitiola* z digoksinom) so preprost model koordinacijske kovalentne vezi. Ko nastane kovalentna vez, se ciljna molekula običajno »izklopi«. To pojasnjuje nastanek obstojnega farmakološkega učinka (antitrombocitni učinek acetilsalicilne kisline je posledica njene ireverzibilne interakcije s trombocitno ciklooksigenazo), pa tudi razvoj nekaterih neželenih učinkov (ulcerogeni učinek acetilsalicilne kisline je posledica tvorbe neločljiva vez med to zdravilno učinkovino in ciklooksigenazo celic želodčne sluznice).

Nereceptorske ciljne molekule plazemske membrane

Zdravila, ki se uporabljajo za inhalacijsko anestezijo, so primer zdravil, ki se vežejo na nereceptorske ciljne molekule plazemske membrane. Inhalacijski anestetiki (halotan, enfluran*) se nespecifično vežejo na proteine (ionske kanalčke) in lipide plazemske membrane centralnih nevronov. Obstaja mnenje, da zaradi takšne vezave zdravila motijo prevodnost ionskih kanalov (vključno z natrijem), kar vodi do povečanja praga akcijskega potenciala in zmanjšanja pogostosti njegovega pojavljanja. Inhalacijski anestetiki v kombinaciji z elementi membran centralnih nevronov povzročijo reverzibilno spremembo njihove urejene strukture. To dejstvo potrjujejo eksperimentalne študije: anestezirane živali hitro opomorejo od stanja splošne anestezije, ko jih dajo v hiperbarično komoro, kjer se obnovijo motnje membrane.

Nereceptorske plazemske strukture (od napetosti odvisni natrijevi kanali) prav tako delujejo kot tarčne molekule za lokalne anestetike. Zdravila z vezavo na napetostno odvisne natrijeve kanale aksonov in centralnih nevronov blokirajo kanale in tako motijo njihovo prevodnost za natrijeve ione. Posledično je depolarizacija celic motena. Terapevtski odmerki lokalnih anestetikov blokirajo prevodnost perifernih živcev, toksične količine pa zavirajo tudi centralne nevrone.

Nekatera zdravila nimajo ciljnih molekul. Vendar pa takšna zdravila delujejo kot substrati za številne presnovne reakcije. Obstaja koncept "substratnega delovanja" zdravil:

uporabljajo se za nadomestitev pomanjkanja različnih substratov, potrebnih za telo (na primer aminokislin, vitaminov, vitaminsko-mineralnih kompleksov in glukoze).

Receptorji

Receptorji so beljakovinske makromolekule ali polipeptidi, pogosto povezani s polisaharidnimi vejami in ostanki maščobnih kislin (glikoproteini, lipoproteini). Vsako zdravilo lahko primerjamo s ključem, ki se prilega lastni ključavnici – specifičnemu receptorju za dano snov. Vendar le del receptorske molekule, imenovano vezavno mesto, predstavlja ključavnico. Zdravilo, ki se poveže z receptorjem, potencira nastanek konformacijskih sprememb v njem, kar vodi do funkcionalnih sprememb v drugih delih receptorske molekule.

Tipična shema delovanja receptorja vključuje štiri stopnje.

Vezava zdravila na receptor, ki se nahaja na celični površini (ali v celici).

Tvorba kompleksa zdravilo-receptor in posledično sprememba konformacije receptorja.

Prenos signala iz kompleksa zdravilo-receptor v celico prek različnih efektorskih sistemov, ki ta signal večkrat ojačajo in interpretirajo.

Celični odziv (hiter in zakasnjen).

Obstajajo štiri farmakološko pomembne vrste receptorjev

Receptorji so ionski kanalčki.

G protein sklopljeni receptorji.

Receptorji z aktivnostjo tirozin kinaze.

Znotrajcelični receptorji. Membranski receptorji

Receptorji tipa I, II in III so vgrajeni v plazemsko membrano – transmembranski proteini v odnosu do celične membrane. Receptorji tipa IV se nahajajo intracelularno - v jedru in drugih podceličnih strukturah. Poleg tega so izolirani imunoglobulinski receptorji, ki so glikoproteinske makromolekule.

Receptorji tipa I imajo videz in strukturo ionskih kanalov ter imajo vezavna mesta za določeno zdravilo ali mediator, ki povzroči odprtje ionskega kanala, ki ga tvori receptor. Eden od predstavnikov receptorjev tipa I je N-holinergični receptor, glikoprotein, sestavljen iz petih transmembranskih polipeptidnih podenot. Obstajajo štiri vrste podenot - vrsta α, β, γ in δ. Glikoprotein je sestavljen iz ene podenote tipa β, γ in δ in

dve podenoti α. Transmembranske polipeptidne podenote imajo obliko valjev, ki predrejo membrano in obdajajo ozek kanal. Vsak tip podenote kodira svoj gen (vendar imajo geni pomembno homologijo). Vezavna mesta acetilholina se nahajajo na "zunajceličnih koncih" podenot α. Ko se zdravilo veže na ta mesta, opazimo konformacijske spremembe, ki vodijo do razširitve kanala in olajšanja prevajanja natrijevih ionov ter posledično do depolarizacije celice.

Receptorji tipa I poleg N-holinergičnega receptorja vključujejo še receptor GABA A, glicinske in glutamatne receptorje.

G protein sklopljeni receptorji (tip II) so največja skupina receptorjev v človeškem telesu; opravljajo pomembne funkcije. Večina nevrotransmiterjev, hormonov in zdravil se veže na receptorje tipa II. Najpogostejši celični receptorji te vrste vključujejo vazopresin in angiotenzin, α-adrenergične receptorje, β-adrenergične receptorje in m-holinergične receptorje, opiatne in dopaminske, adenozinske, histaminske in številne druge receptorje. Vsi zgoraj navedeni receptorji so tarče zdravil, ki sestavljajo široke farmakološke skupine.

Vsak receptor druge vrste predstavlja polipeptidno verigo z N-koncem (ki se nahaja v zunajceličnem okolju) in C-koncem (lokaliziran v citoplazmi). V tem primeru polipeptidna veriga receptorja sedemkrat prodre skozi plazemsko membrano celice (ima sedem transmembranskih segmentov). Tako lahko strukturo receptorja tipa II primerjamo z nitjo, ki sedemkrat izmenično prešije blago na obeh straneh. Specifičnost različnih receptorjev tipa 2 ni odvisna samo od zaporedja aminokislin, ampak tudi od dolžine in razmerja "zank", ki štrlijo navzven in navznoter celice.

Receptorji druge vrste tvorijo komplekse z membranskimi proteini G. G proteini so sestavljeni iz treh podenot: α, β in γ. Ko se receptor veže na zdravilo, nastane kompleks zdravilo-receptor. Nato pride do konformacijskih sprememb v receptorju. Protein G z vezavo ene ali dveh podenot na svoje "tarče" jih aktivira ali zavira. Adenilat ciklaza, fosfolipaza C, ionski kanalčki, ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) fosfodiesteraza so tarče proteina G. Običajno aktivirani encimi prenašajo in ojačajo "signal" prek sekundarnih sistemov sporočil.

Receptorji z aktivnostjo tirozin kinaze

Receptorji z aktivnostjo tirozin kinaze (tip III) - receptorji za peptidne hormone, ki uravnavajo rast, diferenciacijo in

razvoj.

Peptidni hormoni vključujejo na primer insulin, epidermalni rastni faktor, trombocitni rastni faktor. Značilno je, da vezava receptorja na hormon aktivira tirozin protein kinazo, ki predstavlja citoplazmatski del (domeno) receptorja. Tarča protein kinaze je receptor, ki ima sposobnost avtofosforilacije. Vsak polipeptidni receptor ima en transmembranski segment (domeno).

Znotrajcelični receptorji

Vendar, kot so pokazale študije, ni tirozin protein kinaza, ampak gvanilat ciklaza, ki katalizira tvorbo drugega posrednika cGMP, ki deluje kot citoplazmatska domena atrijskega natriuretičnega peptidnega receptorja.

Znotrajcelični receptorji so topni proteini, ki vežejo DNA in uravnavajo transkripcijo določenih genov. Vsak receptor tipa IV je sestavljen iz treh domen – hormonsko vezavne, centralne in N-terminalne (N-terminalna domena receptorske molekule). Ti receptorji kvalitativno in kvantitativno uravnavajo nivo transkripcije določenega »nabora« genov, specifičnih za vsak receptor, prav tako pa povzročajo modifikacijo biokemičnega in funkcionalnega statusa celice in njenih presnovnih procesov.

Efektorski receptorski sistemi

Obstajajo različni načini prenosa signalov, ki nastanejo med delovanjem receptorjev, v celico. Pot prenosa signala je odvisna od vrste receptorja (tabela 2-1).

Glavni sekundarni posredniki so ciklični adenozin monofosfat (cAMP), kalcijevi ioni, inozitol trifosfat in diacilglicerol.

Imunoglobulini (imunoglobulinski receptorji)

S pomočjo imunoglobulinskih receptorjev lahko celice »prepoznajo« druga drugo ali antigene. Kot posledica interakcije receptorjev pride do adhezije celica-celica ali adhezije celica-antigen. Receptorji te vrste vključujejo tudi protitelesa, ki prosto krožijo v zunajceličnih tekočinah in niso povezana s celičnimi strukturami. Protitelesa, ki "označujejo" antigene za kasnejšo fagocitozo, so odgovorna za razvoj humoralne imunosti.

Tabela 2-1. Efektorski receptorski sistemi

Vrsta receptorja Primer receptorja Metode prenosa signala

Vrsta imunoglobulinov vključuje receptorje, ki opravljajo "signalno" funkcijo med nastankom različnih vrst in faz imunskega odziva in imunskega spomina.

Glavni predstavniki receptorjev imunoglobulinskega tipa (superdružina).

Protitelesa - imunoglobulini (Ig).

T-celični receptorji.

Glikoproteina MHC I in MHC II (Glavni histokompatibilni kompleks- glavni histokompatibilni kompleks).

Glikoproteini celične adhezije (npr. CD2, CD4 in CD8).

Nekatere polipeptidne verige kompleksa CD3, povezane z receptorji T-celic.

Fc receptorji, ki se nahajajo na različnih vrstah levkocitov (limfociti, makrofagi, nevtrofilci).

Funkcionalna in morfološka izolacija imunoglobulinskih receptorjev nam omogoča, da jih ločimo v ločeno vrsto.

Encimi

Številna zdravila, ko se vežejo na encime, jih reverzibilno ali ireverzibilno zavirajo ali aktivirajo. Tako antiholinesterazna zdravila okrepijo učinek acetilholina z blokiranjem encima, ki ga razgrajuje, acetilholinesteraze. Zaviralci karboanhidraze so skupina diuretikov, ki posredno (pod vplivom karboanhidraze) zmanjšajo reabsorpcijo natrijevih ionov v proksimalnih tubulih. NSAID so zaviralci ciklooksigenaze. Vendar pa acetilsalicilna kislina za razliko od drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil nepovratno blokira ciklooksigenazo z acetiliranjem serinskih (aminokislinskih) ostankov v encimski molekuli. Obstajata dve generaciji zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI). Zaviralci MAO so zdravila, ki spadajo v skupino antidepresivov. Zaviralci MAO prve generacije (na primer fenelzin in izokarboksazid) nepovratno blokirajo encim, ki oksidira monoamine, kot sta norepinefrin* in serotonin (njihovo pomanjkanje se pojavi pri depresiji). Novejše generacije zaviralcev MAO (npr. moklobemid) reverzibilno zavirajo encim; hkrati je opažena manjša resnost neželenih učinkov (zlasti "tiraminskega" sindroma).

Anorganske spojine

Obstajajo zdravila, ki specifično nevtralizirajo ali vežejo aktivne oblike različnih anorganskih spojin. Tako antacidi nevtralizirajo presežek klorovodikove kisline v želodčnem soku in zmanjšujejo

To povzroča njegov škodljiv učinek na sluznico želodca in dvanajstnika.

Kelatne snovi (kompleksoni) v kombinaciji z določenimi kovinami tvorijo kemično inertne kompleksne spojine. Ta učinek se uporablja pri zdravljenju zastrupitev zaradi zaužitja (ali vdihavanja) snovi, ki vsebujejo različne kovine (arzen, svinec, železo, baker).

Ciljne molekule, ki se nahajajo na tujih organizmih

Mehanizmi delovanja antibakterijskih, antiprotozoalnih, anthelmintičnih, protiglivičnih in protivirusnih zdravil so zelo raznoliki. Jemanje antibakterijskih zdravil praviloma vodi do motenj v različnih stopnjah sinteze bakterijske celične stene (na primer do sinteze okvarjenih beljakovin ali RNA v bakterijski celici) ali do spremembe drugih mehanizmov za ohranjanje vitalne aktivnosti bakterijske celice. mikroorganizem. Zatiranje ali izkoreninjenje povzročitelja okužbe je glavni cilj zdravljenja.

Mehanizem baktericidnega delovanja β-laktamskih antibiotikov, glikopeptidov in izoniazida je blokada različnih stopenj sinteze mikrobne celične stene. Vsi β-laktamski antibiotiki (penicilini, cefalosporini, karbapenemi in monobaktami) imajo podoben princip delovanja. Penicilini imajo baktericidni učinek z vezavo na penicilin-vezavne beljakovine bakterij (delujejo kot encimi v končni fazi sinteze glavne sestavine bakterijske celične stene - peptidoglikana). Skupni mehanizem delovanja β-laktamskih antibiotikov je ustvarjanje ovir za tvorbo vezi med polimernimi verigami peptidoglikanov z uporabo pentaglicinskih mostov (del strukture protibakterijskih zdravil je podoben D-alanil-D-alanin-peptidni verigi celična stena bakterij). Glikopeptidi (vankomicin in teikoplanin*) motijo sintezo celične stene še na en način. Tako ima vankomicin baktericidni učinek z združevanjem s prosto karboksilno skupino pentapeptida; tako nastane prostorska ovira

vie podaljšanje (podaljšanje) peptidoglikanskega repa. Izoniazid (zdravilo proti tuberkulozi) zavira sintezo mikolične kisline, strukturne komponente celične stene mikobakterij.

Mehanizem baktericidnega delovanja polimiksinov je motenje celovitosti citoplazemske membrane bakterij.

Aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi in kloramfenikol* zavirajo sintezo beljakovin v bakterijskih celicah. Bakterijski ribosomi (podenote 50S in podenote 30S) in človeški ribosomi (podenote 6OS in podenote 40S) imajo različne strukture. To pojasnjuje selektivni vpliv teh skupin zdravilnih učinkovin na mikroorganizme. Aminoglikozidi in tetraciklini se vežejo na ribosomsko podenoto 30S in zavirajo vezavo aminoacil tRNA na mesto A te tRNA. Poleg tega aminoglikozidi motijo procese branja mRNA in blokirajo sintezo beljakovin. Levomicetin * spremeni proces transpeptidacije (prenos rastoče verige aminokislin na ribosomu iz P-mesta na A-mesto na novo prinesene aminokisline s tRNA). Makrolidi se vežejo na podenoto 50S ribosoma in zavirajo proces translokacije (prenos verige aminokislin z mesta A na mesto P).

Kinoloni in fluorokinoloni zavirajo DNA giraze (topoizomerazo II in topoizomerazo IV), encime, ki spodbujajo zvijanje bakterijske DNA v vijačnico, kar je potrebno za njeno normalno delovanje.

Sulfonamidi zavirajo dihidropteroat sintetazo in s tem blokirajo sintezo purinskih in pirimidinskih prekurzorjev (dihidropterne in dihidrofolne kisline), potrebnih za gradnjo DNA in RNA. Trimetoprim zavira dihidrofolat reduktazo (afiniteta za bakterijski encim je zelo visoka), kar moti tvorbo tetrahidrofolne kisline (prekurzorja purinov in pirimidinov) iz dihidrofolne kisline. Torej sulfonamidi in trimetoprim delujejo v sinergiji in blokirajo različne stopnje enega procesa - sintezo purinov in pirimidinov.

5-nitroimidazoli (metronidazol, tinidazol) imajo selektiven baktericidni učinek proti bakterijam, katerih encimski sistemi so sposobni zmanjšati nitro skupino. Aktivne reducirane oblike teh zdravil, ki motijo replikacijo DNA in sintezo beljakovin, zavirajo dihanje tkiv.

Rifampicin (zdravilo proti tuberkulozi) specifično zavira sintezo RNA.

Protiglivična in protivirusna sredstva imajo nekaj podobnosti v svojih mehanizmih delovanja. Derivati imidazola in triazola zavirajo sintezo ergosterola, glavne strukturne komponente

na celično steno glive, nanjo pa se vežejo polienska antibakterijska zdravila (amfotericin, nistatin). Flucitozin (protiglivično zdravilo) blokira sintezo glivične DNA. Številna protivirusna zdravila (na primer aciklovir, idoksuridin, zidovudin - nukleozidni analogi) prav tako zavirajo sintezo virusne DNA in

N-holinergični receptorji v nevromuskularnih sinapsah helminthov so tarčne molekule takšnih anthelmintikov, kot sta pirantel in levamisol. Stimulacija teh receptorjev povzroči popolno spastično paralizo.

Narava, moč in trajanje delovanja zdravila

Trajanje, jakost in način interakcije med zdravilom in tarčno molekulo označujejo farmakološki odziv (praviloma nastane zaradi neposrednega delovanja zdravila, redkeje zaradi spremembe pridruženega sistema in le v posameznih primerih je zabeležen refleksni farmakološki odziv).

Kot glavni učinek zdravila se šteje učinek snovi, ki se uporablja pri zdravljenju določenega bolnika. Drugi farmakološki učinki zadevnega zdravila se imenujejo sekundarni (ali manjši). Funkcionalne motnje, ki nastanejo zaradi jemanja zdravila, se štejejo za neželene učinke (glejte 4. poglavje »Neželeni učinki zdravil«). En in isti učinek je lahko v enem primeru primarni, v drugem pa sekundaren.

Obstajajo splošni ali lokalni (lokalni) učinki zdravil. Lokalni učinki so opaženi pri uporabi mazil, praškov ali zdravil, ki se jemljejo peroralno, ne absorbirajo v prebavnem traktu ali, nasprotno, dobro absorbirajo, vendar koncentrirajo v enem organu. V večini primerov, ko zdravilo prodre v biološke tekočine telesa, se lahko njegov farmakološki učinek pojavi kjerkoli v telesu.

Sposobnost številnih zdravil, da med monoterapijo delujejo na različne ravni regulacije in procese celičnega metabolizma hkrati v več funkcionalnih sistemih ali organih, dokazuje polimorfizem njihovega farmakološkega učinka. Po drugi strani pa tako široka raznolikost tarč na vseh ravneh regulacije pojasnjuje identičen farmakološki učinek zdravil z različnimi kemijskimi strukturami.

Kaotično gibanje molekul omogoča, da je zdravilo blizu določenega območja (z visoko afiniteto do receptorjev); v tem primeru se zahtevani učinek doseže tudi pri predpisovanju nizkih koncentracij zdravil. Z naraščajočo koncentracijo molekul zdravil,

reagirajo z aktivnimi centri drugih receptorjev (do katerih imajo manjšo afiniteto); posledično se število farmakoloških učinkov poveča, njihova selektivnost pa izgine. Na primer, zaviralci β 1 v majhnih odmerkih zavirajo samo β 1 -adrenergične receptorje. Vendar pa s povečanjem odmerka β1-adrenergičnih blokatorjev njihova selektivnost izgine in opazimo blokado vseh β-adrenergičnih receptorjev. Podobno sliko opazimo pri predpisovanju β-adrenergičnih agonistov. Tako se s povečanjem odmerka zdravila, skupaj z določenim povečanjem kliničnega učinka, vedno zabeleži povečanje števila neželenih učinkov, in to znatno.

Pri napovedovanju in ocenjevanju učinkovitosti zdravila je treba upoštevati stanje tarčne molekule (tako v glavnem kot v konjugiranem sistemu). Pogosto je prevlada stranskih učinkov nad glavnim učinkom posledica neravnovesja v fiziološkem ravnovesju zaradi narave bolezni ali individualnih značilnosti pacienta.

Poleg tega lahko zdravila sama spremenijo občutljivost tarčnih molekul s spreminjanjem hitrosti njihove sinteze ali razgradnje ali povzročijo nastanek različnih modifikacij tarč pod vplivom znotrajceličnih dejavnikov - vse to vodi do spremembe farmakološkega odziva.

Glede na farmakološke učinke lahko zdravila razdelimo v dve skupini - snovi s specifičnimi in nespecifičnimi učinki. Nespecifična zdravila vključujejo zdravila, ki povzročajo razvoj širokega spektra farmakoloških učinkov z vplivom na različne biološke podporne sisteme. Ta skupina zdravil vključuje predvsem substratne snovi: vitaminske komplekse, glukozo in aminokisline, makro in mikroelemente, pa tudi rastlinske adaptogene (na primer ginseng in elevterokok). Zaradi pomanjkanja jasnih meja, ki bi določale glavni farmakološki učinek teh zdravil, jih predpisujejo velikemu številu bolnikov za različne bolezni.

Če zdravilo deluje (kot agonist ali antagonist) na receptorski aparat določenih sistemov, se njegov učinek šteje za specifičen. Ta skupina zdravil vključuje antagoniste in agoniste različnih podtipov adrenergičnih receptorjev, holinergičnih receptorjev itd. Organska lokacija receptorjev ne vpliva na učinek, ki ga povzročajo zdravila specifičnega delovanja. Zato so kljub specifičnosti delovanja teh zdravil zabeleženi različni farmakološki odzivi. Tako acetilholin povzroči krčenje gladkih mišic bronhijev in prebavnega trakta ter poveča izločanje žlez slinavk. Atropin povzroči nasprotni učinek. volivec-

Specifičnost ali selektivnost delovanja zdravila se opazi šele, ko se aktivnost sistema spremeni le v njegovem določenem delu ali v enem organu. Na primer, propranolol blokira vse β-adrenergične receptorje simpatoadrenalnega sistema. Atenolol je selektivni β 1 -adrenergični blokator - blokira samo β 1 -adrenergične receptorje srca in ne vpliva na β 2 -adrenergične receptorje bronhijev (pri uporabi majhnih odmerkov). Salbutamol selektivno stimulira β 2 -adrenergične receptorje bronhijev in ima blag učinek na β 1 -adrenergične receptorje srca.

Selektivnost delovanja zdravila je sposobnost snovi, da se kopiči v tkivu (odvisno od fizikalno-kemijskih lastnosti zdravila) in povzroči želeni učinek. Selektivnost je določena tudi z afiniteto do obravnavane morfološke enote (ob upoštevanju strukture celične membrane, značilnosti celičnega metabolizma itd.). Veliki odmerki selektivno delujočih zdravil največkrat vplivajo na celoten sistem, vendar povzročijo farmakološki odziv, ki ustreza specifičnemu delovanju zdravila.

Če večina receptorjev sodeluje z zdravilom, opazimo hiter začetek farmakološkega učinka in njegovo večjo resnost. Proces se pojavi le z visoko afiniteto zdravila (njegova molekula ima lahko strukturo, podobno strukturi naravnega agonista). Aktivnost zdravila in trajanje njegovega delovanja sta v večini primerov sorazmerna s hitrostjo tvorbe in disociacije kompleksa z receptorjem. Pri večkratnem dajanju zdravil se včasih zabeleži zmanjšanje učinka (tahifilaksija), ker po prejšnjem odmerku zdravila se niso sprostili vsi receptorji. Zmanjšanje resnosti učinka se pojavi tudi v primeru izčrpanosti receptorjev.

Reakcije, zabeležene med dajanjem zdravil

Pričakovan farmakološki odziv.

Hiperreaktivnost je povečana občutljivost telesa na uporabljeno zdravilo. Na primer, če je telo senzibilizirano s penicilini, lahko njihovo ponavljajoče se dajanje povzroči takojšnjo preobčutljivostno reakcijo ali celo razvoj anafilaktičnega šoka.

Toleranca je zmanjšanje občutljivosti na uporabljeno zdravilo. Na primer, z nenadzorovano in dolgotrajno uporabo β2-adrenergičnih agonistov se toleranca nanje poveča, farmakološki učinek pa se zmanjša.

Idiosinkrazija je individualna pretirana občutljivost (intoleranca) na določeno zdravilo. Na primer, vzrok idiosinkrazije je lahko genetsko pogojeno pomanjkanje

spremembe v encimih, ki presnavljajo to snov (glejte 7. poglavje »Klinična farmakogenetika«).

Tahifilaksija je hitro razvijajoča se toleranca. Za nekatera zdravila, na primer za nitrate (s stalno in dolgotrajno uporabo), se toleranca razvije še posebej hitro; v tem primeru se zdravilo nadomesti ali poveča njegov odmerek.

Pri ocenjevanju trajanja delovanja zdravila je treba razlikovati med latentno dobo, maksimalnim učinkom, časom zadrževanja učinka in časom po učinku.

Latentno obdobje zdravil, zlasti v nujnih primerih, določa njihovo izbiro. Tako je v nekaterih primerih latentno obdobje sekund (sublingvalna oblika nitroglicerina), v drugih - dnevi in tedni (aminokinolin). Trajanje latentnega obdobja je lahko posledica stalnega kopičenja zdravila (aminokinolina) na mestu njegovega vpliva. Pogosto je trajanje latentnega obdobja odvisno od posrednega mehanizma delovanja (hipotenzivni učinek zaviralcev β).

Čas zadrževanja učinka je objektiven dejavnik, ki določa pogostost dajanja in trajanje uporabe zdravila.

Pri delitvi zdravil po farmakoloških učinkih je treba upoštevati, da isti simptom temelji na različnih mehanizmih delovanja. Primer je hipotenzivni učinek zdravil, kot so diuretiki, β-blokatorji, počasni zaviralci kalcijevih kanalčkov (različni mehanizmi delovanja povzročajo enak klinični učinek). To dejstvo se upošteva pri izbiri zdravil ali njihove kombinacije pri izvajanju posamezne farmakoterapije.

Obstajajo dejavniki, ki vplivajo na hitrost nastopa učinka, njegovo moč in trajanje pri uporabi zdravilnih učinkovin.

Hitrost, način dajanja in odmerek zdravila, ki deluje z receptorjem. Na primer, intravensko bolusno dajanje 40 mg furosemida povzroči hitrejši in izrazitejši diuretični učinek kot 20 mg zdravila, danega intravensko, ali 40 mg diuretika, vzetega peroralno.

Hud potek bolezni in s tem povezane organske poškodbe organov in sistemov. Tudi vidiki, povezani s starostjo, močno vplivajo na funkcionalno stanje glavnih sistemov.

Medsebojno delovanje uporabljenih zdravil (glejte 5. poglavje »Interakcije zdravil«).

Pomembno je vedeti, da je uporaba nekaterih zdravil upravičena le, če gre za začetno patološko spremembo v sistemu ali tarčnih akceptorjih. Tako antipiretična zdravila (antipiretiki) znižujejo temperaturo le med vročino.

Steroidni in ščitnični hormoni se vežejo na receptorje znotraj celice in uravnavajo hitrost transkripcije specifičnih genov.

V odsotnosti hormona so znotrajcelični receptorji običajno povezani z drugimi proteini v citosolu ali jedru. Na primer, glukokortikoidni receptorji tvorijo kompleks s šaperonom v citosolu, ki preprečuje, da bi se receptor vezal na molekulo DNA.

Interakcija hormona z vezavnim centrom na C-terminalnem območju polipeptidne verige receptorja povzroči konformacijske spremembe in sprostitev receptorja iz šaperona. Dve receptorski molekuli se združita in tvorita homodimer. Receptorski dimer prepozna specifično nukleotidno zaporedje, ki se nahaja v promotorski regiji gena. Interakcija s specifično regijo DNK HRE (iz angleščine, hormonski odzivni element, hormonski odzivni element) zagotavlja osrednjo domeno receptorja

Prenos hormonskih signalov preko intracelularnih receptorjev (receptorji za steroidne hormone se lahko nahajajo v citoplazmi in jedru).

Centralna domena receptorja vsebuje aminokislinsko zaporedje, ki tvori 2 "cinkova prsta". V vsakem cinkovem prstu je atom cinka povezan s 4 ostanki cisteina.

Struktura enega cinkovega prsta vsebuje aminokislinsko zaporedje, odgovorno za vezavo na DNK, drugi cinkov prst pa vsebuje aminokislinsko zaporedje, ki sodeluje pri dimerizaciji receptorja. Interakcija hormonsko-receptorskega kompleksa s specifičnim nukleotidnim zaporedjem v promotorskem delu DNA vodi do aktivacije transkripcije.

Receptorji za ščitnične hormone so vedno povezani z DNK. V odsotnosti hormonov ustrezni receptorji zavirajo izražanje genov. Nasprotno, interakcija s hormonom jih spremeni v aktivatorje transkripcije.

Regulacija aktivnosti receptorjev steroidnih hormonov. 1 - v odsotnosti hormona tvori receptor preko hormonsko vezavne domene kompleks s šaperonom, ki preprečuje vezavo receptorja na molekulo DNA; 2 - v prisotnosti hormona se receptor sprosti iz šaperona, nastane receptorski dimer, ki se veže na molekulo DNA in povzroči aktivacijo transkripcije.

Struktura osrednje domene steroidnega hormona. 1 - aminokislinski ostanki, ki sodelujejo pri vezavi DNA; 2 - območje dimerizacije. Osrednja DNA-vezavna domena vsebuje 2 cinkova prsta. Atomi cinka so povezani z zaporedjem aminokislin preko cisteinskih ostankov. Funkcionalni regiji 1 in 2 sta odgovorni za vezavo DNA oziroma dimerizacijo receptorja.

3. Prenos signalov preko receptorjev,povezan z ionskimi kanali

Receptorji ionskih kanalov so integralni membranski proteini, sestavljeni iz več podenot. Delujejo hkrati kot ionski kanali in kot receptorji, ki so sposobni specifično vezati efektor od zunaj, ki spremeni njihovo ionsko prevodnost. Učinki te vrste so lahko hormoni in nevrotransmiterji.

Receptorji so znani po številnih hormonih, povezanih z ionskimi kanali in večini mediatorjev, med katerimi je najbolj raziskan acetilholinski receptor. Acetilholinski receptor je sestavljen iz petih podenot v obliki valja, ki se nahajajo v membrani vzporedno druga z drugo: α 2, β, γ, δ. Med njimi vzdolž osi valjev je kanal, napolnjen z molekulami vode. Vsaka receptorska podenota je sestavljena iz velikega števila hidrofobnih aminokislinskih ostankov. Poleg tega vse podenote vsebujejo en vijačni transmembranski fragment, katerega aminokislinski radikali (polarni nenabiti aminokislinski ostanki, predvsem serin in treonin) obrobljajo osrednji kanal receptorja od znotraj. Ostanki levcina so lokalizirani v srednjem delu podenot, obrnjeni proti kanalu. V prisotnosti acetilholina bočne interakcije med podenotami ohranjajo kanal odprt in omogočajo transport ionov. V odsotnosti acetilholina se kanal zapre zaradi spremembe orientacije podenot relativno drug proti drugemu, saj ostanki levcina, ki štrlijo v kanal, tvorijo tesen hidrofobni obroč, ki blokira gibanje hidriranih ionov na tem območju. :

Shema strukture acetilholinskega receptorja. A - zaprt receptorski kanal v odsotnosti acetilholina; B - odprt receptorski kanal v prisotnosti acetilholina. Transmembranske vijačne regije vseh 5 podenot vsebujejo polarne nenabite aminokislinske radikale; hidrofobni ostanki levcina (L), ki se nahajajo na sredini vsake spiralne hidrofilne regije, štrlijo v osrednji del kanala in preprečujejo gibanje ionov.

HORMONI NADLEDVIČNE MEDULE, ŠČITNICE, OBŠČITNICE IN PANKREASA.

HORMONI NADLEDVIČNE MEDULE

Kateholamini

Struktura

So derivati aminokisline tirozin.

Sinteza

Izvaja se v celicah medule nadledvične žleze (80% vsega adrenalina), sinteza norepinefrina (80%) se pojavi tudi v živčnih sinapsah.

Reakcije sinteze kateholaminov

Regulacija sinteze in izločanja

Aktiviraj: stimulacija splanhničnega živca, stres.

Zmanjšaj: ščitnični hormoni.

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja hormonov se razlikuje glede na receptor. Končni učinek hormonov je odvisen od prevlade vrste receptorjev na celici in koncentracije hormona v krvi. Denimo v maščobnem tkivu, ko nizka koncentracije adrenalina, α 2 -adrenergični receptorji so bolj aktivni, z povišan koncentracije (stres) – stimulirajo se β 1 -, β 2 -, β 3 -adrenergični receptorji.

Mehanizem adenilat ciklaze

ko se aktivirajo α2-adrenergični receptorji, je adenilat ciklaza inhibirana,

ko se aktivirajo β 1 - in β 2 -adrenergični receptorji, se aktivira adenilat ciklaza.

Kalcij-fosfolipidni mehanizem

ob stimulaciji α1-adrenergičnih receptorjev.

Tarče in učinki

Ko je navdušen α 1 -adrenoreceptorji(jetra, kardiovaskularni in genitourinarni sistem):

aktiviranjeglikogenoliza,

krčenje gladkih mišic krvnih žil in genitourinarnega sistema.

Ko je navdušen α 2 -adrenoreceptorji(maščobno tkivo, trebušna slinavka, ledvice):

zatiranjelipoliza(zmanjšana stimulacija TAG lipaze),

zatiranje izločanja insulin in izločanje renina.

Ko je navdušen β 1 -adrenoreceptorji(na voljo v vseh tkaninah):

aktiviranje lipoliza,

povečanje jakosti in pogostosti kontrakcij miokarda.

Ko je navdušen β 2 -adrenoreceptorji(na voljo v vseh tkaninah):

stimulacijoglikogenoliza v jetrih in mišicah ter glukoneogeneza v jetrih,

sprostitev gladkih mišic bronhijev, krvnih žil, genitourinarnega sistema in prebavil.

Na splošno so kateholamini odgovorni za biokemični prilagoditvene reakcije na akutni stres, povezane z mišično aktivnostjo - " boj ali beg":

dobiček lipoliza in proizvodnja maščobnih kislin v maščobnem tkivu za mišično aktivnost,

hiperglikemija zaradi glukoneogeneza in glikogenoliza v jetrih za povečanje stabilnosti centralnega živčnega sistema,

stimulacijo glikogenoliza v mišicah,

aktiviranje proteoliza v limfoidnem tkivu za zagotavljanje glukoneogeneze s substratom (aminokisline),

zmanjšanje anaboličnih procesov z zmanjšanjem izločanja insulina.

Prilagajanje se vidi tudi v fiziološki reakcije:

možgani– povečan pretok krvi in stimulacija presnove glukoze,

mišice– povečana kontraktilnost,

srčno-žilni sistem- povečanje jakosti in pogostnosti miokardnih kontrakcij,

pljuča– razširitev bronhijev, izboljšana ventilacija in poraba kisika,

usnje– zmanjšan pretok krvi.

Patologija

Hiperfunkcija

Tumor nadledvične žleze feokromocitom. Diagnosticira se šele po pojavu hipertenzije in se zdravi z odstranitvijo tumorja.

Ali transmembranski ionski tokovi.

Enciklopedični YouTube

1 / 5
Celične receptorje lahko razdelimo v dva glavna razreda - membranske receptorje in znotrajcelične receptorje.

Membranski receptorji

Funkcija "anten" je prepoznavanje zunanjih signalov. Prepoznavne regije dveh sosednjih celic lahko zagotovijo celično adhezijo tako, da se vežejo druga na drugo. To omogoča celicam, da se orientirajo in ustvarijo tkiva med procesom diferenciacije. Prepoznavna mesta so prisotna tudi v nekaterih molekulah, ki so v raztopini, zaradi česar jih celice, ki imajo komplementarna prepoznavna mesta, selektivno prevzamejo (npr. LDL prevzamejo LDL receptorji).
Dva glavna razreda membranskih receptorjev sta metabotropni receptorji in ionotropni receptorji.
Ionotropni receptorji so membranski kanali, ki se odprejo ali zaprejo po vezavi na ligand. Nastali ionski tokovi povzročajo spremembe transmembranske potencialne razlike in posledično vzdražnosti celic, spreminjajo pa tudi znotrajcelične koncentracije ionov, kar lahko sekundarno povzroči aktivacijo znotrajceličnih mediatorskih sistemov. Eden najbolj raziskanih ionotropnih receptorjev je n-holinergični receptor.

Metabotropni receptorji so povezani s sistemi znotrajceličnih prenašalcev sporočil. Spremembe njihove konformacije ob vezavi na ligand povzročijo sprožitev kaskade biokemičnih reakcij in na koncu spremembo funkcionalnega stanja celice. Glavne vrste membranskih receptorjev:
1. Heterotrimerni G protein sklopljeni receptorji (npr. receptor vazopresina).
2. Receptorji z intrinzično aktivnostjo tirozin kinaze (na primer insulinski receptor ali receptor epidermalnega rastnega faktorja).
G protein sklopljeni receptorji so transmembranski proteini s 7 transmembranskimi domenami, zunajceličnim N koncem in intracelularnim C koncem. Vezavno mesto liganda se nahaja na zunajceličnih zankah, vezavna domena proteina G se nahaja blizu C-konca v citoplazmi.
Aktivacija receptorja povzroči, da njegova podenota α disociira od kompleksa podenote βγ in se tako aktivira. Po tem bodisi aktivira ali, nasprotno, inaktivira encim, ki proizvaja sekundarne prenašalce.
Receptorji s tirozin kinazno aktivnostjo fosforilirajo naslednje znotrajcelične proteine, pogosto tudi protein kinaze, in tako prenašajo signal v celico. Strukturno so to transmembranski proteini z eno membransko domeno. Praviloma homodimeri, katerih podenote so povezane z disulfidnimi mostovi.

Znotrajcelični receptorji

Znotrajcelični receptorji so običajno transkripcijski faktorji (na primer glukokortikoidni receptorji) ali proteini, ki medsebojno delujejo s transkripcijskimi faktorji. Večina intracelularnih receptorjev se veže na ligande v citoplazmi, postanejo aktivni, se skupaj z ligandom prenesejo v celično jedro, kjer se vežejo na DNA in inducirajo ali zavirajo izražanje določenega gena ali skupine genov.
Dušikov oksid (NO) ima poseben mehanizem delovanja. Ko prodre skozi membrano, se ta hormon veže na topno (citosolno) gvanilat ciklazo, ki je hkrati receptor dušikovega oksida in encim, ki sintetizira drugi posrednik, cGMP.

Osnovni sistemi znotrajceličnega prenosa hormonskega signala

Sistem adenilat ciklaze

Osrednji del adenilat ciklaznega sistema je encim adenilat ciklaza, ki katalizira pretvorbo ATP v cAMP. Ta encim lahko bodisi stimulira protein G s (iz angleščine stimulating) ali pa ga inhibira protein G i (iz angleščine inhibiting). cAMP se nato veže na od cAMP odvisno protein kinazo, imenovano tudi protein kinaza A, PKA. To vodi do njegove aktivacije in kasnejše fosforilacije efektorskih proteinov, ki opravljajo določeno fiziološko vlogo v celici.

Fosfolipaza-kalcijev sistem

Proteini G q aktivirajo encim fosfolipazo C, ki cepi PIP2 (membranski fosfoinozitol) na dve molekuli: inozitol-3-fosfat (IP3) in diacilglicerid. Vsaka od teh molekul je drugi glasnik. IP3 se nadalje veže na svoje receptorje na membrani endoplazmatskega retikuluma, kar vodi do sproščanja kalcija v citoplazmo in sprožitve številnih celičnih reakcij.

Sistem gvanilat ciklaze

Osrednja molekula tega sistema je gvanilat ciklaza, ki katalizira pretvorbo GTP v cGMP. cGMP modulira aktivnost številnih encimov in ionskih kanalčkov. Obstaja več izooblik gvanilat ciklaze. Eden od njih se aktivira z dušikovim oksidom NO, drugi je neposredno povezan z receptorjem atrijskega natriuretičnega faktorja.
cGMP nadzoruje izmenjavo vode in transport ionov v ledvicah in črevesju ter služi kot sprostitveni signal v srčni mišici.

Receptorska farmakologija

Praviloma se receptorji lahko vežejo ne le na glavne endogene ligande, temveč tudi na druge strukturno podobne molekule. To dejstvo omogoča uporabo eksogenih snovi, ki se vežejo na receptorje in spremenijo njihovo stanje kot zdravila ali strupi.
Na zdravila iz skupine morfina se na primer vežejo tudi receptorji za endorfine, nevropeptide, ki imajo pomembno vlogo pri modulaciji bolečine in čustvenega stanja. Receptor ima lahko poleg glavnega mesta ali "mesta" vezave na hormon ali mediator, ki je specifičen za ta receptor, tudi dodatna alosterična regulatorna mesta, na katera se vežejo druge kemične snovi, ki modulirajo (spreminjajo) odziv receptorja na glavno hormonski signal - krepitev ali oslabitev ali zamenjava glavnega signala. Klasičen primer takega receptorja z več vezavnimi mesti za različne snovi je receptor podtipa A gama-aminomaslene kisline (GABA). Poleg samega vezavnega mesta za GABA ima tudi vezavno mesto za benzodiazepine (»benzodiazepinsko mesto«), vezavno mesto za barbiturate (»barbituratno mesto«) in vezavno mesto za nevrosteroide, kot je alopregnenolon (»steroidno mesto« «).
Številne vrste receptorjev lahko prepoznajo več različnih kemičnih snovi z istim vezavnim mestom in so glede na specifično vezano snov v več kot dveh prostorskih konfiguracijah – ne le »vklopljeno« (hormon na receptorju) ali »izklopljeno« (ni hormona). na receptorju) ), pa tudi v več vmesnih.
Snov, za katero je 100 % verjetnost, da povzroči preklop receptorja v konfiguracijo »100 % vklopljeno« po vezavi na receptor, se imenuje polni receptorski agonist. Snov, ki s 100-odstotno verjetnostjo, ko se veže na receptor, povzroči, da le-ta preklopi na konfiguracijo »100% off«, se imenuje inverzni agonist receptorjev. Snov, ki povzroči prehod receptorja v eno od vmesnih konfiguracij ali povzroči spremembo stanja receptorja ne s 100-odstotno verjetnostjo (to pomeni, da se bodo nekateri receptorji, ko so vezani na to snov, vklopili ali izklopili, nekateri pa ne bo), imenujemo delni agonist receptorjev. V zvezi s takimi snovmi se uporablja tudi izraz agonist-antagonist. Snov, ki ob vezavi ne spremeni stanja receptorja in le pasivno prepreči vezavo hormona ali mediatorja na receptor, imenujemo kompetitivni antagonist ali receptorski blokator (antagonizem ne temelji na izklopu receptorja, temveč na blokadi). vezava njegovega naravnega liganda na receptor).
Praviloma, če ima neka eksogena snov receptorje v telesu, ima telo tudi endogene ligande za ta receptor. Na primer, endogeni ligandi benzodiazepina

Morda bi bilo koristno prebrati: